剪切波弹性成像和γ-谷氨酰转肽酶/血小板比用于诊断慢性乙型肝炎患者肝纤维化

陈晓玲，宋 倩

(南通市中医院 南通大学附属中医院超声科，江苏 南通 226001)

强效抗病毒药物的广泛普及使慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)的疗效发生显著改观，但慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染仍是全球重大公共卫生问题[1]，我国CHB患者约2 000万，77%的肝硬化由CHB所致。因此，如何早期发现CHB发生肝纤维化、肝硬化并及时干预一直是研究热点[2]。目前诊断肝纤维化的金标准仍是肝活检病理学检查，但有创、取样局限性及有并发症等缺点制约了其临床应用[3]。剪切波弹性成像(shear wave elasticity imaging, SWE)可作为非侵入性检测肝脏硬度(liver stiffness measuremnet, LSM)方法用于定量评估肝脏硬度及肝纤维化程度。剪切波组织定量技术(elostography point quantification,Elast PQ)是较新的一种超声弹性成像技术，具有无创、简便、快速、稳定性高等特点，在评估肝脏病变中显示出优越性[4]。丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)是影响肝脏硬度检测的重要因素[5]。γ-谷氨酰转肽酶/血小板比值(gamma-glutamyl transpeptidase to platelet ratio，GPR)是新近推出的评价肝纤维化程度的比例模型，具有较好的诊断价值[6]。本研究分析SWE技术诊断ALT≤2倍正常上限值(upper limit of normal, ULN)患者肝纤维化的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年10月—2019年12月116例就诊于南通市中医院的CHB患者，男66例，女50例，年龄20～65岁，平均(36.8±11.2)岁；均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》诊断CHB标准[7]，且未接受抗病毒及降低转氨酶等治疗。排除标准：①合并其他类型肝病；②肝硬化失代偿期；③ALT>2×ULN；④妊娠期女性。本研究经院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法

1.2.1 超声及弹性检查 采用Philips EPIQ5彩色多普勒超声诊断仪，腹部凸阵探头C5-1，频率3～5 MHz。嘱患者仰卧，右上肢上举，将探头置于右锁骨中线7～9肋间行二维超声扫查；嘱患者平静呼吸或屏住呼吸5 s，将取样框置于皮下2～6 cm深度，避开肝内管道结构，待图像稳定后切换弹性成像模式，以肝脏S5段为最佳靶的，测量Elast PQ，重复测量5次取平均值。由1名超声科副主任医师和1名主任医师采用同一设备完成全部操作。

1.2.2 血液检查 抽取外周静脉血，采用Siemens ADVIA 2400型全自动生化分析仪检测肝功能；以迈瑞BC-5380全自动五分类血液分析仪检测血常规。计算GPR值[6]，GPR=[γ-谷氨酰转肽酶/γ-谷氨酰转肽酶正常值上限]/血小板计数(×109/L)×100。

1.2.3 肝穿刺活检 嘱患者仰卧，先以彩色多普勒超声定位，之后行超声引导下经皮肝脏穿刺活检，并对取出的肝脏组织进行固定、包埋、切片及染色。采用Metavir评分系统肝纤维化评估程度，分为F0～F4共5期，F0：无纤维化；F1：汇管区纤维性扩大，但无纤维间隔形成；F2：汇管区纤维性扩大，少数纤维间隔形成；F3：多数纤维间隔形成，无硬化结节；F4：肝硬化。

1.3 统计学分析 采用SPSS 21.0统计分析软件和Medcalc 19.0.7软件。以±s表示计量资料，采用t检验进行比较。以Spearman等级相关分析进行相关性分析。应用Medcalc 19.0.7软件分析受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线，以Z检验比较Elast PQ和GPR对不同程度肝纤维化的诊断效能。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

116例CHB患者中，活检病理显示肝纤维化F0期32例，F1期39例，F2期31例，F3期14例，无F4期病例。F0～F3期肝纤维化之间，Elast PQ和GPR差异均有统计学意义(F=224.25，P<0.001；F=145.80，P<0.01)，且两两比较差异均有统计学意义(P均<0.01)，Elast PQ和GPR均随肝纤维化分期升高而逐渐上升。见表1、图1。

表1 CHB患者Elast PQ值和GPR值

图1 SWE检测CHB患者肝纤维化分期 A.患者男，32岁，F0期Elast PQ为(3.70±0.27)kPa；B.患者女，39岁，F1期Elast PQ为(4.61±0.30)kPa；C.患者男，46岁，F2期Elast PQ为(5.36±1.11)kPa；D.患者男，58岁，F3期Elast PQ为(12.87±1.33)kPa

2.1 Elast PQ和GPR与肝纤维化分期的相关性Spearman等级相关性分析显示，随肝纤维化分期升高，Elast PQ和GPR逐渐上升，且均呈正相关(rs=0.94、P<0.01；rs=0.92、P<0.01)。

2.2 Elast PQ和GPR对肝纤维化分期的诊断效能 绘制Elast PQ和GPR分期诊断肝纤维化的ROC曲线，Elast PQ对F1～F3期肝纤维化的ROC曲线下面积(area under the curve, AUC)高于GPR，提示对于区分F1～F3期肝纤维化，Elast PQ的诊断效能优于GPR(Z=2.21，P=0.03；Z=2.16，P=0.03；Z=2.27，P=0.02)。见表2及图2～4。

图2 Elast PQ和GPR诊断肝纤维化分期≥F1的ROC曲线 图3 Elast PQ和GPR诊断肝纤维化分期≥F2的ROC曲线 图4 Elast PQ和GPR诊断肝纤维化分期F3的ROC曲线

表2 Elast PQ和GPR对CHB患者肝纤维化分期的诊断效能

2.3 ALT水平对SWE诊断CHB患者肝纤维化分期的影响 Elast PQ对ALT≤1×ULN患者的AUC高于1×ULN

表3 Elast PQ对ALT≤1×ULN及1×ULN

3 讨论

CHB病情进展可致肝纤维化、甚至肝硬化，表现为肝脏硬度增加[8]。研究[9]发现，肝纤维化和部分早期肝硬化经过抗病毒等综合治疗可发生逆转，因此，早期发现和确诊肝纤维化具有重要临床意义。肝组织活检是诊断肝纤维化和肝硬化的金标准，但为有创性检查，不适用于动态检测病情和随访观察[10]。SWE技术结合二维成像可实时检测选定区域肝组织弹性绝对值，与肝纤维化程度显著相关，且无创、重复性好、稳定性高，可用于早期客观评价CHB病情[11-12]。夏清蓉等[13]的研究结果提示SWE可客观、定量评估肝脏硬度，且重复性好。LING等[14]提出正常成年人肝脏平均硬度为3.6 kPa(范围2.4～6.2 kPa)，男性略高于女性。F0期、F1期CHB患者肝脏硬度与正常成年人无明显差异。LEMOINE等[15]发现了GPR对诊断CHB患者肝纤维化和肝硬化具有较好的价值，是可靠的血清学指标。

本研究显示，随肝纤维化分期升高，Elast PQ由(3.12±0.61)kPa逐渐上升到(21.0±1.97)kPa，GPR值由0.30±0.06逐渐升至1.55±0.40，且组间差异均较显著，Elast PQ和GPR与肝脏纤维化分期均呈正相关。以上结果表明，Elast PQ和GPR均可准确反映肝脏组织质地变化。

通过绘制ROC曲线，本研究发现Elast PQ对 F1～F3期肝纤维化的AUC均高于GPR，提示Elast PQ在对上述各期肝纤维化的总体诊断效能优于GPR；GPR对F3期肝纤维化的AUC略高于F1及F2期。作为非侵入性技术，超声弹性成像技术应用越来越普遍，2015年世界超声医学和欧洲联合会肯定了超声弹性成像在肝纤维化评估中的价值，并颁布了临床应用指南[16]。SWE可较为直观地定量显示肝脏的硬度值，克服了以往瞬时弹性成像技术适用范围小、无二维成像功能的缺点，诊断效能更高。

ALT主要存在于肝细胞线粒体中，发生炎症时释放入血，是反映肝细胞炎症水平的常用指标。部分CHB患者ALT可正常或仅轻度升高(正常值2倍以下)，此时可能存在不同程度的肝组织学改变，但纤维化程度与ALT水平无显著相关。既往对此类患者多建议行肝脏穿刺活检评估肝组织纤维化分期，以决定是否进行抗病毒治疗。本研究发现Elast PQ对ALT≤2×ULN的CHB患者具有较高诊断效能，且对F1～F3期肝纤维化CHB患者，Elast PQ对ALT≤1×ULN患者的诊断效能优于1×ULN

本研究存在局限性，为单中心研究，样本量少，活检时存在取样误差等，对结果均有一定影响，尚需扩大样本进一步验证。

综上所述，Elast PQ和GPR对ALT≤2×ULN的CHB患者肝纤维化分期均具有较高价值，且Elast PQ的诊断效能更好，可为早期评估肝纤维化提供可靠依据。