恶性高热与劳累性热病、 劳累性横纹肌溶解有关联吗？

曹锡清, 魏华锋, 郭向阳

(1 医星华盛顿中心医院麻醉科, 美国 华盛顿特区 20010; 2美国宾夕法尼亚大学医学院麻醉科, 美国 费城 19104; 3北京大学第三医院麻醉科, 北京 100191)

近年来伴随着大规模运动集资和慈善项目, 如马拉松、 半程马拉松、 10 km长跑风靡世界, 高强度健身如转轮、 飞轮、 举重、 交叉健身等成为时尚, 劳累性横纹肌溶解(exertional rhabdomyolysis, ERM)和/或运动诱发的热休克患者也日益增加, 急诊室和重症监护病房(ICU)这样的病例越来越多[1-2]。 在战士、 消防员以及其他身体机能需求高的职业中也容易发生横纹肌溶解。 2012年研究[3]报道美国陆军现役军人中每年发生400例横纹肌溶解, 也有大批大学生运动员在强度过高的比赛练习后被送入医院进行集中救治的情况, 现在更常出现于周末高强度运动之后。 高强度运动虽然对大部分人健康有益, 但对于刚开始参加高强度运动的少数人往往会诱发横纹肌溶解。 仅在纽约长老会维尔康奈尔医学中心的急诊室, 4年中就有29人诊断为运动诱发的横纹肌溶解。 而在职业运动员中热休克是运动引起死亡的第三大致死病因。

在劳累性热病(exertional heat illness, EHI)和ERM发病率与日俱增的同时, 有关该方面的研究也在不断深入, 目前尚存许多争议。 根据多年的临床观察和研究推测: 一部分曾经历过EHI和ERM的个体由于携带与导致恶性高热(malignant hyperthermia, MH)相似的兰尼定受体1(ryanodine receptors 1, RYR1)上的突变基因, 可能会增加手术中发生MH的危险性, 反之亦然[4]。

本文通过介绍一些病例, 进一步分析MH、 EHI和ERM的病理生理、 基因研究、 术前评估和诊疗管理, 最后总结专家共识和防治指南。

1 系列病例报道

加拿大多伦多总医院MH调查组2019年报道了一组病例[5]: 在一个已发生过MH死亡事件的家族中有2个年轻运动员分别是28岁和16岁, 相隔7年在大洋洲的澳大利亚和北美洲的加拿大, 分别出现了非麻醉下与典型MH相似的症状。 2人都表现为突发性体温升高、 心率过快、 呼吸加速、 肌肉僵直、 高血钾、 呼吸性酸中毒和代谢性酸中毒, 送到急诊室抢救后均发展为心搏骤停并死亡, 尸检未发现用药、 嗜酒或细菌感染史。 个体和家族基因检测找到一个新的潜在MH致病性的RYR1突变基因(p.Gly159Arg), 这2例致死性清醒型MH事件证实了在某些MH易感者即使没有麻醉药物诱发也可以出现威胁生命的“清醒型MH”。 潜在的诱发因素可能是劳累、 运动及病毒感染等身体不适。 其中28岁患者发病前参加了舞会, 16岁患者为足球运动员并在发病前2周曾经进行剧烈的举重运动, 发病几小时前出现类似感冒的症状、 呼吸急促、 肛温达42.5 ℃。 既往史包括12岁时有2次在暑热天气走路时突然短暂晕厥, 15岁时感冒短暂晕厥, 心脏检查未见异常, 几次事件都是休息补水后好转。

MH调查组倡议MH易感者应注射流感疫苗预防流感, 发烧时要限制体育活动, 佩戴MH警示手环或项链, 并告知医务人员自己有MH家族史。 特别建议MH易感者随身携带口服丹曲林, 一旦出现早期清醒MH症状时及时服用。 成功治疗MH的关键是早期诊断和早期使用丹曲林治疗。 这2例与RYR1基因突变有关的清醒MH事件和麻醉药诱发的MH存在同样的基因突变, 丹曲林可以稳定封闭状态下的RYR1通道, 抑制钙离子过度释放从而避免诱发高代谢反应。 考虑到大部分清醒型MH与运动或热环境有关, 急诊室和ICU需要将清醒型MH列入鉴别诊断项目, 一旦怀疑清醒型MH, 应及时静脉使用丹曲林治疗[5]。 静脉丹曲林也用于治疗与MH症状相似的其他临床疾病, 比如神经安定药恶性综合征(neuroleptic malignant syndrome, NMS)、 运动诱发的ERM和肌肉痛、 EHI以及乙醇和摇头丸苯丙胺类药物中毒引起的肌肉痉挛抽搐。 通过已发生的清醒型MH病例来转变过去的概念, 即MH仅是麻醉药物引发的, 有必要制定新的行之有效的指南来早期识别和治疗清醒型MH。

美国国家军事医疗中心研究人员2014年报道了一对双胞胎患者的临床进程[6]。 患者A, 男性, 30岁, 美国黑人, 炎热的夏天在室外工作时突发胸痛到急诊室检查, 唯一异常的发现磷酸激酶(CK)增高达3900 U/L(正常值<200 U/L), 诊断为ERM, 静脉输液治疗后出院。 之后CK持续高达2000 U/L, 2个月后逐渐降至1000 U/L。 病愈后患者发生了持续的运动不耐受症状, 仅中度适当运动就出现严重的肌肉痉挛, 慢慢发展为休息时也会出现颌面肌痉挛, 继而完全不能进行任何运动。 排除了一系列代谢性肌病, 检查后患者被推荐到肌肉活检中心, 咖啡因-氟烷收缩实验(caffeine halothane contracture test, CHCT)证实MH易感阳性, 进一步靶向基因检测发现其RYR1基因上携带MH致病突变p.Arg2454Cys。 2个月后, 肌肉活检中心接到患者A同卵双胞胎患者B的外科医生的询问电话, 患者B, 男性, 术前基因检测发现了与患者A相同的MH致病突变基因。 追问病史, 患者B曾经2次不明原因的CK高达 18 000 U/L就诊的经历, 并在幼儿时2次眼睑下垂修复术麻醉过程中发生“心搏骤停”, 虽然没有找到麻醉记录病例档案, 无法证实其病史的准确性。 患者家属并未被告知这2次事件可能与MH有关。 因此, 又检测了双胞胎父母的基因, 发现其母亲携带有同样的致病突变, 平时有肌肉痉挛问题。 查出病因后, 医生给双胞胎患者开了口服丹曲林处方, 3次/d, 100 mg/次丹曲林对症治疗肌肉痉挛和疲劳。 服药后肌肉症状减轻, 病情好转, 但仍不能耐受中度以上运动。 之后因双胞胎患者搬家, 新的家庭医生由于不熟悉口服丹曲林, 未继续使用。 日常的非剧烈活动导致了患者A和患者B反复的横纹肌溶解发作, CK升高达10 000 U/L以上, 收进ICU静脉给予丹曲林进行抢救, 治疗5 d后CK逐渐开始下降。

Potts等[6]在讨论中呼吁要提高对非麻醉药物诱发的“清醒型MH”的宣传和认知, 除了麻醉医生以外, 其他专业的医务人员尤其是家庭医生、 基层社区医生和急诊科医生也要掌握RYR1肌病患者的诊治。 如果患者携带MH致病性突变基因, 可以口服丹曲林预防MH发作。 丹曲林的剂量因人而异, 一定遵医嘱服用。

2016年Smith等[7]报道了一对26岁同卵双胞胎患者参加同一马拉松, 比赛时先后晕倒、 高热, 均诊断为劳累性热休克(exertional heatstroke, EHS)。 双胞胎患者是英国白人, 均为男性, 之前均在4 h以内完成几次全程马拉松比赛。 此次比赛在相对寒冷干燥的英国南方早春季节, 周边平均气温12.5 ℃。 唯一与往年不同的是其均担任了均速赛跑者的任务, 负重12.5 kg的背包。 2人在运动前没有服药史, 睡眠及补水充足。 双胞胎A预期270 min跑完全程, B预期285 min完成。 A跑到180 min时速度下降, 197 min时晕倒, 意识不清但能应答, 皮肤湿冷苍白, 肛温41.1 ℃, 双腿肌肉痉挛。 物理降温30 min 后肛温降到38.2 ℃, 意识恢复, 痉挛缓解, 1 h之后回家。 双胞胎B 180 min后开始速度下降, 225 min时晕倒在地, 意识模糊, 心率(HR)105次/min, 呼吸频率(RR)28次/min, 肛温40.7 ℃, 采取同样方式物理降温, 1 h后意识恢复回家。 虽然没有对双胞胎患者继续跟踪基因检测, 但在完全相似的外界环境下, 即增加负重和同伴压力, 同卵双胞胎患者均发生热休克, 通过这一事件启示研究人员热休克与个人的遗传基因有关。

2 ERM、 EHI与MH

ERM、 EHI和MH具有相似的病理生理过程, 是复杂的高代谢综合征。 三者都高度需求三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP), 造成了肌肉的氧化加速、 化学反应和应激机制, 最终发展成细胞内钙离子浓度的急剧升高。 MH是麻醉紧急事件, 是一种药物诱发的罕见遗传病。 携带致病基因的患者手术中接触诱发MH的吸入麻醉药和/或去极化肌松药(琥珀酰胆碱)后可暴发致死性高热。 MH的临床特征包括HR增加、 血压升高、 呼吸性或/和代谢性酸中毒、 肌肉僵直和体温升高。 发生MH后若没有及时采用特效拮抗剂丹曲林治疗, 后果非常严重, 包括横纹肌溶解、 多器官功能衰竭并最终死亡。 MH的分子作用机制是由于患者的特定基因突变导致了骨骼肌细胞内过度释放钙离子, 机体在应对超大量的钙离子释放过程中产生了过多ATP从而引起致死性高热。 使用特效拮抗剂丹曲林后, MH死亡率由70%～80%降低到5%以下[8]。

2.1 ERM与MH

大多数ERM临床表现较轻, 特点是运动后肌痛并有轻到中度的CK增加, 呈现轻微的肌红蛋白尿。 典型的肌痛发生在运动后12～36 h, 伴有局部水肿。 少数患者会出现全身乏力和肌红蛋白尿。 然而并非所有患者表现出这些三联征, 极少数患者临床症状严重, 有明显的高CK血症、 骨筋膜室综合征、 急性肾衰竭、 弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)、 电解质紊乱引发心律不齐, 如果没有及时干预治疗还会导致心搏骤停。 这些病例主要发生于身体健康的儿童或年轻人群进行不熟悉的剧烈运动之后, 也常见于军队匍匐训练后[9]。 美国每年有26 000人出现 ERM, 其中47%符合ERM的诊断标准。 ERM常常代表身体对极限体力运动的一种“生理反应”。 Alpers等[10]对177位有ERM病史且爱好运动的年轻人群进行了回顾性分析, 其中44位是参加集训的士兵, 结果发现军队集训士兵里每年ERM发病率为每10万人22.2例。 但是ERM也有可能是一些遗传性肌病患者发病的第一表现, 患者由于基因异常降低了运动耐受阈值, 容易发生骨骼肌细胞破裂。 如果反复出现ERM或者在正常运动强度下超出预期的出现严重ERM就要考虑是否存在遗传因素[11]。

ERM主要发生在经常运动的肌肉上, 因此, 运动的类型对出现ERM起了重要作用。 尤其是引体向上、 俯卧撑、 蹲起、 弓步猛扑、 纵跳肌肉增强训练或下山跑步都增加了ERM的风险。 典型的像美国一些极端健身俱乐部热衷的项目“交叉健身(Crossfit)”、 “神勇疯狂(Insanity)”、 “琼斯健身(Gym Jones)”等代表了高强度和高运动量的体育运动, 涉及短时间内不间歇的动作和多关节参与, 这样反复的异常肌肉收缩, 即试图收缩时还兼顾拉长的过程, 造成对肌纤维小体的过度张力, 超过阈值时导致肌细胞膜的破裂, 继而组织蛋白水解, 发生肌纤维畸形和永久性肌肉损伤。 而耐力性运动如马拉松长跑并不涉及肌肉的异常收缩, 似乎ERM不太常见, 如果发生ERM往往是伴随有其他因素。 这些因素包括脱水、 负重、 环境温度高、 服用保健品(麻黄、 肌酐和减肥草药)或某些药物[他汀类降脂药、 选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)], 服非法毒品禁药或饮酒过度、 近期病毒/细菌感染、 尚未发作的潜伏肌病等。 最近兴起的有氧和无氧组合的障碍比赛, 如“泥上强人(Tough Mudder)”(跑步和/或在泥中爬行、 冰水中潜泳、 电击后饮酒等项目), 由于运动时会引起多种肌肉创伤而增加了发生ERM的危险。

ERM具有4个关键特点[11]: (1)运动后12～36 h CK 升高, 最多3～4 d, 休息后数周内恢复正常; (2)CK升高通常发生在超高强度的运动之后, 也可用“非常规的体力耗竭”或“非自愿劳累”来形容; (3)CK升高伴有下述症状之一: 肌痛(肌肉肿胀和剧烈疼痛)、 水肿和/或肌乏力; (4)出现肉眼可见的或实验室检测证实的肌红蛋白升高和肌红蛋白尿(色素尿)。 由于血和尿的肌红蛋白检测没有普及, 部分医院无法检测, 因此, 具备前3条就可以诊断ERM。

特别强调与RYR1突变有关的ERM增加了围术期发生致死性MH的危险。 ERM 与MH共同具备某些相似的临床特征, 例如肌肉痉挛、 体温升高、 心率过快、 呼吸加速、 高血钾、 肌红蛋白升高及过程CK水平升高和肌红蛋白尿, 严重者可进展成急性肾衰竭。 进一步需要指出的是, 某些遗传性肌病发生ERM的危险性增加, 还与心律失常密切相关。 某些肌病患者需咨询神经肌病专家, 运动要适量, 应避免一些药物。 ERM在临床上表现相似的病理生理过程见图1。

图1 不同病因横纹肌溶解存在共同的病理生理过程[11]

Knuiman等[12]多中心回顾性分析, 对50位MH或由于RYR1突变引起的ERM患者进行组织病理分析, 其中包括31位MH患者和19位携带RYR1突变的ERM患者, 由同一个神经病理专家分析所有患者的肌肉活检切片。 结果证实2组患者的组织病理结果是相似的, 范围从典型的RYR1相关的先天性肌病的轻度肌肉病理变化到重度核心变化和其他特征变化。 欧洲的专家建议如果患者的体外肌收缩实验不能提供足够信息, 也可以采用肌肉组织病理检测来观察是否出现了RYR1的特征性变化。

2.2 EHI与MH

EHI是一种罕见的、 不可预料的突发医疗急症, 有可能导致多脏器功能衰竭甚至死亡。 EHS常见于在酷暑环境下进行剧烈运动的年轻人群, 是年轻运动员和部队里非战创伤死亡的首要致死原因之一, 也见于建筑工人、 消防员和田间耕作的农民。 EHS是EHI中最严重的形式, 特点是中心体温达40 ℃以上并伴随明确的神经功能障碍如眩晕、 肌肉痉挛、 抽搐甚至永久性脑损伤, 也可能伴随ERM[13]。

在热环境下运动时人体本能的生理反应是心输出量升高同时皮肤和肌肉血流量增加, 皮肤血流增加有助于散热, 肌肉血流量增加有助于代谢。 然而当运动超过热应激极限时, 研究人员发现肌肉血流量反而减少。 剧烈运动和严重热应激时内脏和肾脏血流量减少以便提高皮肤及肌肉血流量, 保障继续运动和维持血压。 一旦这一代偿机制在极度高温和高代谢率时出现不足, 就会相继影响皮肤、 肌肉甚至大脑供血导致EHI。

临床热休克的两大特征为高体温和中枢神经系统(CNS)类似“脑卒中”症状。 应该避免机械的规定超过某一中心体温来诊断EHS, 而是综合分析是否伴有CNS障碍。 科学界和医务工作者对EHI转变成EHS的病理生理机制尚存争议, 大部分对EHS的知识还仅限于军队训练和运动员集训出现晕厥的病例和小鼠的运动实验。

临床上流行病学调查发现, 虽然剧烈运动时随着环境温度和湿度的升高EHS发病率增加, 但在之前参加同样强度运动时完全安全的运动员中也频发EHS。 进一步研究发现, 发病时有其他因素改变了患者自身调控热应激的能力, 比如同时有病毒感染或发烧。 存在这些前置因素会增加EHS危险的学说被称为“多击假设”[13]。 免疫系统被最初的轻微疾病或感染、 皮肤过敏等刺激后会对继发运动时的产热更加敏感, 对温度调节的能力降低, 更容易发生热休克。 实验室研究证实病毒感染增加了可诱发的干扰素和其他细胞因子的基因表达。 因此, 在有病毒或细菌感染时要避免进行剧烈的产热运动防止发生EHS。

近年有研究报道[14]强调EHS和MH共享很多相似性, 特别是对一组既往有EHS史的军队人员进行了骨骼肌活检和体外骨骼肌挛缩试验(in vitro contracture testing, IVCT)后发现EHS和MH的确有关联。 有EHI病史的患者在全麻下有发生MH的风险, 在术前评估时应该告知麻醉医生和外科医生这一特殊情况, 术中避免使用诱发MH的麻醉药物; 有MH既往史的患者需要被告知有发生EHI的倾向, 应避免参加长时间剧烈运动或热环境下过劳的耕作。 携带有MH致病基因的运动员可以考虑运动前口服小剂量丹曲林, 以便预防运动中发生清醒型MH[5]。 基于以上研究, 美国国防部规定MH易感者不符合入伍条件, 不能参军及接受士兵训练[15]。 最近美联社报道, 治疗MH的特效药丹曲林可以用于抢救战争中“神经毒剂”引发的肌肉痉挛和高热死亡, 无论是平时麻醉安全还是战时的官兵安全, 丹曲林都是必备的急救药物。

Thompson等[16]评估了29名MH阳性患者和20名健康对照者的骨骼肌代谢水平, 通过运用磷酸核磁共振光谱仪和血氧依赖水平(BOLD)的功能性MRI(BOLD-MRI)这些衡量体能的传统方法进行有氧运动能力、 无氧运动能力和肌肉强度的测量。 在30 s和60 s运动过程中, MH阳性患者比正常对照在氧化通道上生成的ATP明显减低, BOLD-MRI需要恢复的时间更长, 有氧和无氧运动的能力更低。 这个初步研究提示MH阳性患者的线粒体功能异常, 代谢机能受损, 也可以解释MH易感者对运动的低耐受。

进一步检测MH 易感者运动耐力的自行车功率试验证实了他们的有氧能力的确出现降低, 表明他们持续进行中度水平运动的能力受损。 而Wingate无氧试验发现MH易感者的无氧耐受能力也有损伤, 表明患者无法承受持续的非常高强度的体力活动。 这一现象可以用患者需要更大程度依赖无氧代谢来弥补损伤的有氧功能不足来解释, 从而导致了肌肉功能降低和运动时比正常对照组更早的出现疲劳, 同时伴随有糖酵解代谢物的累积和收缩功能障碍。

MH易感者的平均ATP能量生成降低和疲劳增加, 提示剧烈运动时能量产生受损和疲劳抵抗力受损, 即使在缺乏诱发MH麻醉药物时也存在骨骼肌代谢异常, MH易感者比健康者经受更多的运动后不适, 如肌肉不适、 呼吸粗重和疲劳过度, 造成MH患者更不便参加强体力运动。 因此, 对有MH家族史的MH易感者、 有ERM史、 有EHS史并有肌活检后CHCT阳性的患者, 生成ATP障碍是引起肌肉乏力、 痉挛和运动不耐受的原因。 CHCT 阳性患者与健康者相比BOLD-MRI去氧血红蛋白的清除时间延长, 需要恢复到内环境稳定的基础值的时间更长, 意味着患者运动后组织灌注功能有损伤, 造成氧气运送障碍或者细胞内运动氧化系统受损而导致氧气利用障碍。 BOLD的信号代表了含氧血红蛋白和去氧血红蛋白的比值, 到底是由哪个原因造成BOLD-MRI信号延迟需要进一步研究来区分[16]。 这些发现有助于临床医生指导MH易感者的运动, 防止或减轻他们可能出现的临床症状。

3 MH和部分EHI、 ERM患者存在相同的基因突变

早在1991年英国科学家霍普金斯就发现EHS与MH二者有相关肌病的证据, 大量研究倾向于某些EHS和MH的遗传异常是相似的, 但并不是完全一样。 2004年Muldoon等[17]研究认为经历过EHI的患者如果手术可能更易发生MH。 如果有围术期MH史的患者运动时也容易发生EHI。 追根溯源, 部分EHI和MH患者可能有类似的基因突变。

发生横纹肌溶解的诱因可能与同期服用某些药物有关, 比如他汀类降脂药、 抗精神药物和产生幻觉的精神类药物等, 也有些易感者是由于基因突变[10, 18]。 对犹太人和阿拉伯人的21个完全不相关的家族性横纹肌溶解患者进行全基因图谱测序(whole exome sequencing, WES), 发现其致病基因有广谱的遗传异质性, 共检测出58个相关致病基因突变, 基因诊断对明确病因非常重要[19]。 其中43%的横纹肌溶解易感者来自9个家族, 携带8种致病突变。 根据WES结果将其分为四类基因突变: (1)脂肪酸代谢异常疾病肉碱棕榈酰转移酶2(CPT2)基因突变; (2)糖原代谢异常疾病肌肉磷酸果糖激酶(PFKM) 和磷酸甘油酸突变酶2(PGAM2)的基因突变; (3)骨骼肌松弛和收缩异常疾病钙电压门控通道亚基Alpha1 S(CACNA1S)、 肌球蛋白重链3(MYH3)、 RYR1和钠电压门控通道Alpha亚单元4(SCN4A)的基因突变; (4)嘌呤代谢疾病腺苷同型半胱氨酸酶(AHCY)的基因突变。 WES有助于通过个体化精准医疗对这些患者进行恰当的预防和治疗, 防止出现反复的横纹肌溶解进而发展成急性肾衰竭。 第三类基因突变的一部分患者携带与MH相同的致病突变基因, 术前评估时要高度警惕术中有MH的危险。

Kraeva等[20]对有ERM经历的患者进行基因检测发现, 78%的ERM患者携带39种不同的罕见RYR1变异, 包括13种MH致病突变和5种罕见的有潜在伤害的CACNA1S变异。 其中CHCT肌活检阳性有ERM症状的17位MH易感者中有10位携带RYR1或CACNA1S基因上已知的MH致病突变基因。 由此可以推论, 既往没有麻醉不良事件史的ERM患者如果携带MH致病突变, 以后手术时发生MH的危险性增加。 有些患者没有其他症状只有持续的稳定的CK升高, 这时需要考虑是否有潜在的神经肌肉病。

一些遗传疾病增加了ERM的发生风险(表1), 包括代谢性肌病、 破坏钙内环境稳定的疾病和其他结构性肌病以及镰状细胞病[11]。 近期研究发现RYR1突变与相当一部分患者的ERM有关[11]。 RYR1相关的ERM临床特征可能不引人瞩目, 但需要高度警觉有MH易感者的可能。 应该进一步调查其他家庭成员以便识别另外的MH易感亲属。

表1 增加ERM危险性的遗传疾病[11]

续表1

ERM专家提出使用首字母“RHABDO”的方式筛选引发ERM的遗传诱因以便提高对高危患者的识别。 R: 反复发生ERM; H: ERM发生后8周的高磷酸激酶血症; A: 习以为常的运动; B: 血CK>50 倍正常值上限(女性白人>10 000 ULN); D: 非法禁药、 医药、 保健药和其他内外因素都不足以解释的ERM严重度; O: 其他家族成员有类似表现或出现其他劳累性痉挛、 肌痛等症状。

2017年意大利珀都瓦大学报道了一系列携带RYR1突变(RYR1Y522S/WT)和去肌钙集蛋白-1基因(CASQ1-Null)的小鼠模型中存在MH易感性与EHS的关联性, RYR1和肌钙集蛋白是控制骨骼肌钙离子释放的2种蛋白质[21]。 当2种有突变的小鼠在34 ℃、 40%湿度的环境下执行逐渐加强速跑的劳累应激流程时, RYR1Y522S/WT和CASQ1-Null的死亡率分别是80.0%和78.6%, 而没有突变的野生型小鼠死亡率是0%, 表现的致死特征为高体温和横纹肌溶解, 与MH临床特征相似。 更为重要的是, 如果突变小鼠运动前用阿祖姆林钠(Azumolene, 治疗MH的药物)进行预防治疗, RYR1Y522S/WT和CASQ1-Null的死亡率分别降低为0%和12.5%。 在分子水平, 肌松剂阿祖姆林钠和丹曲林钠一样, 作用机制都是通过抑制骨骼肌内质网上钙离子的释放, 降低肌浆膜内钙离子浓度和硝酸氧化应激反应而强烈抑制了依赖钙离子的钙蛋白酶和NF-κB的激活。

4 MH易感的运动员口服丹曲林的专家意见

2019年初, 美国恶性高热协会(MHAUS)发表了有关MH患者临床管理的专家共识[22], 阐述了6条意见尚未统一的临床问题。 其中1条是MH易感性与EHI或ERM的关系。 一些非麻醉状态下由酷暑高热、 运动、 压力大或病毒诱发的类似MH状况可以表现出与麻醉药诱发的MH完全相同的临床症状, 如高热、 肌肉僵直和横纹肌溶解并发展成可能导致威胁生命的高血钾症。 更值得关注的是一些热休克病例使用治疗MH的拮抗剂丹曲林治疗也很有效[2]。

共识提出的问题包括: (1)在缺乏明确诊断的情况下, 这些有非麻醉状况下类似MH症状既往史的患者需要全麻手术时, 是否要考虑他们是MH易感者？(2)怀疑或已经证实的MH易感者是否比非易感者在非极限水平下锻炼或暴露于酷热环境时增加了发生非麻醉下类似MH综合征的危险性？(3)这些患者何时应该被推荐会诊, 进行MH易感性的基因检测甚至肌肉活检以明确诊断？(4)如果这些患者确实有更高的危险性, 那么这类患者是否应该改变他们的生活方式而避免发生这些状况？他们是否应该避免成为运动员或野战军的士兵？(5)应该推荐什么干预措施减轻与MH相关的高热？

专家共识答案: MH和类似MH的疾病关系已被人和动物的研究及一系列的病例报告所证实[23]。 许多病例报道的确有下述患者存在, 即有EHI或ERM既往史的患者全麻时接触了MH诱发药物发展成MH, 或者CHCT实验证实阳性。 这些非麻醉下横纹肌溶解事件临床上表现图谱很广, 从轻微症状如炎热天气下运动时肌肉持续痉挛到严重的肌肉破裂、 横纹肌溶解或高血钾造成死亡。 需要全麻手术时, 应避免在术前72 h内进行剧烈运动。 若同时有病毒感染也会增加发生MH的危险性。 这些环境因素似乎预激了有遗传缺陷的肌肉细胞, 使其在术中遇到MH诱发剂时更容易发生MH。 这类患者在没有确定病因的情况下术中要避免使用MH诱发剂[24]。

从反面论证, 许多病例报道也证实已知的MH易感者在酷暑状况或剧烈运动时或二者同时存在时发展为严重的或致死性的MH综合征[25]。 与MH相关的RYR1致病基因占EHI或ERM总数的20%～30%的病例。

综合相关文献和讨论, MH专家共识认为尚无足够的证据可以确定性预测EHI和ERM患者中MH的易感性。 出现非麻醉下类似MH症状的患者应该具体情况具体分析是否有纳入MH易感性的可能, 高度怀疑的病例可以转送专家会诊, 进一步实施肌肉活检CHCT收缩实验或测试是否携带MH致病基因[26]。 MH热线咨询专家同意以下因素与MH相似疾病的临床特征有关, 有可能增加了MH易感者的危险, 这些因素包括但不仅限于: (1)剧烈运动后恢复基础肌肉功能的时间延迟(超过1周); (2)休息至少2周后仍有持续的CK 升高超过正常值上限的 5倍以上; (3)横纹肌溶解并发急性肾损伤在2周内没有恢复到基础值; (4)有个人或家族反复肌肉痉挛或严重肌痛既往史者, 这些症状影响到每日生活中的各种活动; (5)有个人或家族成员服用他汀类药物后发生横纹肌溶解者; (6)CK峰值>100 000 U/L。

然而, 如果某项活动同时有很多人经历EHI或ERM, 那么这种状况不太会怀疑与MH易感性有关, 如马拉松比赛或在炎热、 潮湿天气举行运动队集训模拟比赛时。 作为麻醉医生, 我们术前必须与患者、 家属、 教练和其家庭医生沟通以保证能够及时识别既往MH类似事件, 术中提高警惕。

MH共识指出对尚未发生EHI和ERM的已知MH易感者不应该限制其活动, 患者可以参加竞技性的体育运动。 但是这些患者建议佩戴MH易感者标记, 并有责任告知医护人员其现状。 如果MH易感者曾有EHI或运动诱发的不良反应既往史, 那么就应该以他们的个人经验为基础参照来限制运动并咨询MH专家、 神内专家或熟悉MH和EHI的运动医学专家[27]。 也要告知MH易感者亲属, 让亲属熟悉家族史, 剧烈运动前咨询专家, 小心发生EHI或ERM。 美国军队规定有MH家族史的人员不符合入伍条件[17]。

对于与MH相关的高热, 应该在立即停止诱发因素后用静脉丹曲林治疗, 并采取冰袋、 冰浴等外部降温方法, 如果手术中使用呼吸机应该立即提高通气量。 原则上降温方式分为三类: 药物降温、 无创降温和有创降温。 药物治疗高热包括丹曲林、 对乙酰氨基酚(泰诺)和非激素类抗炎药。 如果临床上疑似MH患者, 应立刻使用丹曲林, 这是目前唯一的MH特效药, 泰诺和其他非激素类抗炎药对MH引起的高热治疗效果还没有确定。 2017年FDA审查了Eagle药厂的Ryanodex (丹曲林钠纳米新型制剂)用于热休克治疗的申请报告后要求更多的临床数据。 Eagle制药公司声明58.3%的热休克模型猪注射Ryanodex后完全逆转了EHS和高代谢危象, 而没有使用Ryanodex的仅用物理降温的一组猪只有9.1%逆转。 2015年9月在沙特阿拉伯麦加朝圣人群的热休克患者中首次使用Ryanodex, 结果表明, Ryanodex的EHS治愈率比传统的冰浴和挥发冷却的方法明显升高。 2019年11月Eagle制药宣布目前已经有41名热休克患者采用Ryanodex治疗, 准备再度提交FDA待批。

无创降温包括冰袋、 吹冷空气、 循环冰水装置的冰毯、 输注4 ℃液体和全身浸入冰浴。 健康志愿者试验发现以40 mL/kg 分别快速输入4 ℃和20 ℃生理盐水, 中心体温分别相应降低(2.5±0.4)℃和(1.4±0.2)℃, 这一方法的局限性是安全输入的冷液体量上限, 成人大约为3 L。 MH危机时专家共识建议快速输入4 ℃、 20 mL/kg的冷晶体液。 放置颈部、 腹股沟和腋窝的冰袋降温也非常有效, 尽管直接接触皮肤有可能造成组织损伤。 虽然浸入冰浴可以有效降温, 但是MH急救时不太容易安全的实施。

有创降温包括向膀胱、 直肠、 胃和腹腔内灌注冰盐水、 食道热交换器、 血管内热交换(ECMO)和心肺体外循环。 体温降到38 ℃时需要停止积极降温。

对已经明确诊断携带RYR1致病性突变基因有MH、 ERM或EHI既往史的患者, 运动前口服丹曲林预防ERM和EHI的研究最近引起关注。 加拿大多伦多医院瑞阿兹领导的MH研究室跟踪这类患者, 既往有清醒型MH史的患者运动前需要口服丹曲林维持, 运动量因人而异, 在感染、 酷暑、 湿热和负重情况下避免运动[28]。 常用小剂量为每日3～4次, 100 mg/次, 实践结果表明, 这样做可以有效地控制运动后CK水平和肌痛、 肌弱和防止横纹肌溶解。

综上所述, 初步结论是MH易感性与非麻醉环境引发的EHI和ERM密切相关。 麻醉医生术前评估时应对有ERM和EHI既往史的患者高度警惕, 未来有条件时可以考虑术前基因检测或肌肉活检。