参芪扶正注射液联合TC方案化疗对晚期卵巢癌肿瘤标志物、肿瘤血管生成因子及免疫相关因子的影响

杨 丽，孙孟雄，陈丽华

卵巢癌在妇科恶性肿瘤中的病死率位居第一，因早期缺乏典型的临床症状，多数患者确诊时已发展至晚期且预后较差。TC方案(紫杉醇+卡铂)化疗是卵巢癌常用的化疗方案，两种药物能通过不同的作用机制来杀伤肿瘤细胞并抑制疾病进程和延长生存期[1]。尽管TC方案化疗的抗肿瘤作用确切，但是在化疗过程中会引起较显著的肝肾功能损伤、骨髓造血抑制等化疗毒副反应，进而影响化疗的依从性及整体效果[2-3]。近年来，越来越多的学者主张在晚期恶性肿瘤化疗过程中加用必要的辅助治疗以增强抗肿瘤效果、改善患者免疫功能及减轻化疗毒副反应。目前中医药在增强恶性肿瘤患者抗肿瘤效果、减轻恶性肿瘤患者化疗毒副反应、改善恶性肿瘤患者免疫功能方面起到了明显的促进作用。参芪扶正注射液主要有效成分为党参和黄芪，其中党参具有较强的抗肿瘤效果，黄芪可加速细胞的分裂增殖、有效减轻骨髓抑制[4-5]。肿瘤血管生成是卵巢癌病理进程中重要的恶性生物学特征。本研究通过观察参芪扶正注射液联合TC方案化疗对晚期卵巢癌患者肿瘤标志物、肿瘤血管生成因子、免疫相关因子及化疗毒副反应的影响，以期分析参芪扶正注射液对于晚期卵巢癌的辅助增强抗肿瘤、改善患者免疫功能、减轻化疗毒副反应的效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1病例选择标准 纳入标准：符合卵巢癌诊断标准[6]，且经病理学证实诊断；年龄44～71岁，TNM分期Ⅲ～Ⅳ期；Karnofsky评分>70分，预期生存时间半年以上；有化疗适应证；对本研究使用药物不过敏者；肿瘤单发且未发生转移者；临床资料完整；患者及其家属对本研究知情同意。排除标准：伴其他恶性肿瘤者；肿瘤多发及出现转移者；伴精神类疾病者；伴严重心、肝、肾功能障碍者；妊娠期、哺乳期者；对本研究使用药物过敏者；存在化疗禁忌证者；不配合治疗或放弃治疗者；临床资料欠缺者。

1.2临床资料 选择2017年2月—2018年12月我院收治的符合上述纳入及排除标准的晚期卵巢癌110例，年龄44～71(55.21±6.80)岁；TNM分期：Ⅲ期72例(65.45%)，Ⅳ期38例(34.55%)；病程7～28(11.17±3.23)个月；肿瘤直径1.35～6.22(3.42±0.67)cm；病理类型：浆液性癌55例(50.00%)，黏液性癌30例(27.27%)，子宫内膜样癌25例(22.73%)。根据治疗方法分为研究组60例和对照组50例。2组年龄、TNM分期、病程等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究经医院伦理委员会批准进行。

表1 2组晚期卵巢癌一般资料比较

1.3治疗方法

1.3.1对照组：给予TC方案化疗，化疗前12 h予地塞米松注射液(华北制药秦皇岛有限公司生产，国药准字H13020090)20 mg口服，化疗前30 min予苯海拉明(迪康药业有限责任公司生产，国药准字H22021296)50 mg及雷尼替丁(广州白云山制药股份有限公司，国药准字H44021576)50 mg静脉推注。化疗方案：予紫杉醇注射液(广东星昊药业有限公司生产，国药准字H20178012)135 mg/m2+0.9%氯化钠注射液500 ml静脉滴注3 h、d1；1 h后予卡铂注射液(扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司生产，国药准字H20065621)300～400 mg/m2静脉滴注，d1。21 d为1个化疗周期，连续化疗3个周期。

1.3.2研究组：在TC方案化疗基础上加用参芪扶正注射液(丽珠集团利民制药厂生产，国药准字Z19990065)250 ml静脉滴注，1/d。

1.4观察指标及检测方法

1.4.1肿瘤标志物：治疗前及治疗后1 d采集2组空腹肘静脉血5 ml，静置0.5 h后3000 r/min离心10 min，取上清采用化学发光免疫分析法检测癌胚抗原(CEA)、癌抗原125(CA125)、CA199、人附睾蛋白4(HE4)水平，相关检测试剂盒购自赛默飞公司。

1.4.2肿瘤血管生成因子：治疗前及治疗后1 d采集2组空腹肘静脉血5 ml，静置0.5 h后3000 r/min离心10 min，取上清采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血管内皮生长因子(VEGF)、基质细胞衍生因子1α(SDF-1α)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平，相关检测试剂盒购自晶美生物工程公司。

1.4.3免疫相关因子：治疗前及治疗后1 d采集2组空腹肘静脉血5 ml，静置0.5 h后3000 r/min离心10 min，取上清采用ELISA检测γ-干扰素(IFN-γ)、白介素-5(IL-5)、白介素-10(IL-10)、白介素-17(IL-17)水平，相关检测试剂盒购自罗氏公司。

1.4.4化疗毒副反应：观察2组治疗期间化疗毒副反应发生情况。

2 结果

2.1血清肿瘤标志物 治疗前，2组血清CEA、CA125、CA199、HE4比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组血清CEA、CA125、CA199、HE4水平均较治疗前显著降低，且研究组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)。见表2。

表2 2组晚期卵巢癌治疗前后肿瘤标志物水平比较

2.2血清肿瘤血管生成因子 治疗前，2组血清VEGF、SDF-1α、MMP-9比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组血清VEGF、SDF-1α、MMP-9水平均较治疗前显著降低，且研究组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)。见表3。

表3 2组晚期卵巢癌治疗前后肿瘤血管生成因子水平比较

2.3血清免疫相关因子 治疗前，2组血清IFN-γ、IL-5、IL-10、IL-17比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，对照组血清IFN-γ水平较治疗前降低，IL-5、IL-10、IL-17水平较治疗前升高，而研究组血清IFN-γ水平较治疗前升高，IL-5、IL-10、IL-17水平较治疗前降低，且治疗后研究组血清IFN-γ水平高于对照组，IL-5、IL-10、IL-17水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05,P<0.01)。见表4。

表4 2组晚期卵巢癌治疗前后血清免疫相关因子水平比较

2.4治疗期间化疗毒副反应发生情况 研究组胃肠道反应、骨髓抑制、白细胞降低发生率均低于对照组(P<0.05,P<0.01)；2组肝肾功能异常和周围神经毒性发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组晚期胃癌化疗毒副反应发生情况比较[例(%)]

3 讨论

卵巢癌是较常见的女性恶性肿瘤，早期临床症状无特异性，发现时患者多已处于中晚期[7-8]，临床对于晚期卵巢癌常采用化疗。TC方案是卵巢癌常用的化疗方案，紫杉醇能通过抑制微管解聚的方式使肿瘤细胞周期停滞，进而起到抗肿瘤效应[9]；卡铂能通过抑制DNA的复制过程使肿瘤细胞的增殖受到阻碍，进而起到抗肿瘤效应[10]。尽管TC方案化疗的抗肿瘤效应确切，但是化疗毒副反应明显且患者免疫功能也会受到一定程度的损伤，进而对化疗整体效果及治疗依从性造成不利影响。目前中医药在增强恶性肿瘤患者抗肿瘤效果、减轻化疗毒副反应、改善免疫功能方面起到了明显的促进作用。参芪扶正注射液主要有效成分为党参和黄芪，其中党参具有较强的抗肿瘤效果，黄芪可加速细胞的分裂增殖、有效减轻骨髓抑制[11-12]。

CEA、CA125、CA199是诊断卵巢癌并评估其恶性程度的常用抗原类肿瘤标志物，临床应用广泛[13-14]；HE4是新发现的卵巢癌标志物，在上皮细胞恶变的过程中大量合成并分泌[15]。本研究结果显示，治疗后，2组血清CEA、CA125、CA199、HE4水平均较治疗前显著降低，且研究组低于对照组。提示参芪扶正注射液联合TC方案化疗治疗晚期卵巢癌能显著降低患者肿瘤标志物水平，具有辅助杀伤肿瘤细胞的作用。

肿瘤血管生成是卵巢癌病理进程中重要的恶性生物学特征。VEGF是在血管生成过程中发挥重要作用的细胞因子，在肿瘤局部能够作用于内皮细胞并促进新生血管结构的形成[16-17]。SDF-1α是一类参与血管生成过程的趋化因子，通过与受体CXCR4的相互作用促进血管生成[18]。MMP-9是具有蛋白水解活性的催化酶，通过降解血管基底膜和各种类型的细胞外基质,促进血管内皮细胞自基底膜的释放和迁移；同时能促进内皮细胞或肿瘤细胞FⅧ表达上调，从而诱导血管生成[19-20]。本研究结果显示，治疗后，2组血清VEGF、SDF-1α、MMP-9水平均较治疗前显著降低，且研究组低于对照组。提示参芪扶正注射液联合TC方案化疗治疗晚期卵巢癌能显著抑制肿瘤血管生成、减少多种促血管生成因子的分泌及释放。

晚期卵巢癌患者化疗过程中会出现显著的免疫功能损伤，IFN-γ、IL-5、IL-10、IL-17均是临床常用的免疫因子，能反映机体免疫功能变化情况[21]。本研究结果显示，治疗后，对照组血清IFN-γ水平较治疗前显著降低，IL-5、IL-10、IL-17水平较治疗前显著升高，而研究组血清IFN-γ水平较治疗前显著升高，IL-5、IL-10、IL-17水平较治疗前显著降低，且治疗后研究组血清IFN-γ水平显著高于对照组，IL-5、IL-10、IL-17水平显著低于对照组。提示参芪扶正注射液联合TC方案化疗能显著改善晚期卵巢癌患者化疗过程中的免疫功能损伤。本研究还对化疗毒副反应进行观察，结果显示研究组胃肠道反应、骨髓抑制、白细胞降低发生率均低于对照组。提示参芪扶正注射液联合TC方案化疗能显著减少晚期卵巢癌患者化疗毒副反应的发生。

综上所述，参芪扶正注射液联合TC方案化疗治疗晚期卵巢癌可有效降低肿瘤标志物水平、抑制肿瘤血管生成、调节抗肿瘤免疫应答，并可减少化疗毒副反应的发生。