福州地区健康体检女性HPV-DNA检测联合宫颈液基细胞学检查对宫颈病变筛查的结果分析

樊长萍

[摘要] 目的 分析健康體检女性宫颈癌筛查人群HPV感染情况及与宫颈病变的关系，筛查并识别目标人群。 方法 选取2018年1月～2020年1月福建省立医院9355例行HPV-DNA检测联合宫颈液基细胞学检查（Thinprep cytologic test，TCT）的健康体检女性为研究对象。 结果 9355例受检者中，HPV感染1366例，感染率为14.60%，检出全部27种HPV亚型;高危型HPV前5位的亚型依次是HPV 52、HPV 58、HPV 53、HPV 56、HPV 39;单一感染1057例（77.38%），多重感染中二重感染最常见（17.42%）。宫颈改变219例（2.34%），165例合并HPV感染，感染率为74.43%;在LSIL、HSIL、SCC中，高危型HPV感染率分别为80.00%、96.00%、100.00%，单一感染率分别为62.50%、84.00%、100.00%，HPV16占比分别为7.50%、28.00%、100.00%（P<0.05）。46～50岁高危型HPV、单一感染和多重感染人数最多;AGO、ASC-US、LSIL在此组最多。LSIL及以上级别宫颈病变以51～55岁最多。 结论 福州地区宫颈癌筛查的目标人群是46～55岁女性，加强对此年龄段宫颈癌筛查女性健康管理、转诊、随访有重要意义。

[关键词] 人乳头瘤病毒;宫颈液基细胞学检查;宫颈癌筛查;感染

[中图分类号] R737.3          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）25-0133-06

Analysis of the results of HPV-DNA detection combined with cervical fluid-based cytology examination for cervical lesion screening in healthy physical examination women in Fuzhou

FAN Changping

Physical Examination Center， Fujian Provincial Hospital， Fuzhou   350001， China

[Abstract] Objective To analyze the HPV infection status and its relationship with cervical lesions in the cervical cancer screening population of healthy physical examination women， and to screen and identify the target population. Methods A total of 9355 patients who underwent HPV-DNA testing combined with cervical liquid-based cytology （thinprep cytologic test， TCT） in Fujian Provincial Hospital from January 2018 to January 2020 were selected as the research subjects. Results Among 9355 subjects， 1366 cases were infected with HPV， with infection rate of 14.60%， and all 27 HPV subtypes were detected. The top 5 subtypes of high-risk HPV were HPV52， HPV 58， HPV 53， HPV 56 and HPV 39. There were 1057 cases（77.38%） with single infection， and double infections were the most common among multiple infections（17.42%）.There were 219 cases（2.34%） with cervical changes， 165 cases with HPV infection， and the infection rate was 74.43%. In LSIL， HSIL， SCC， high-risk HPV infection rates were 80.00%， 96.00%， 100.00%， and single infection rate was 62.50%， 84.00%， 100.00%， and HPV16 accounted for 7.50%， 28.00%， 100.00%（P<0.05）. The 46-50 age had the highest number of high-risk HPV， single infection， and multiple infections. AGO， ASC-US， and LSIL had the largest number in this group. Cervical lesions with LSIL and above were the most in the 51-55 age. Conclusion The target population for cervical cancer screening in Fuzhou is women aged 46-55 age. It is of great significance to strengthen the health management， referral and follow-up of women of cervical cancer screening at this age.

[Key words] Human papillomavirus; Cervical fluid-based cytology; Cervical cancer screening; Infection

宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率在我国女性恶性肿瘤中居第二位[1]。据统计[2]，每年约有50万人左右宫颈癌新发病例，85%以上发生在发展中国家。我国每年约有新发病例13万人，占全世界宫颈癌新发病例总数的28%[3]。2010年统计显示[4]，我国总体人群宫颈癌筛查率处于低水平，全国城市平均筛查率为29.1%。发病率高而筛查率低是我国目前宫颈癌防治面临的问题之一。

人乳头瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）是一种嗜黏膜和皮肤的上皮性病毒，大量病因和流行病学研究证实，HPV感染尤其是高危型HPV持续感染是导致宫颈癌癌前病变[宫颈上皮内瘤变（CIN）]和宫颈癌的必要因素。研究表明[5]，注射HPV疫苗、宫颈癌筛查及早期诊断治疗等综合防治措施可以有效控制宫颈癌的发生甚至消除宫颈癌。美国、英国、瑞典等研究显示[1，2]，宫颈癌发生率在密切筛查的人群中减少了70%～90%。因此，在健康体检女性中，進行有效的宫颈癌筛查能更早发现CIN，通过对其干预、动态随访，达到延缓、阻止宫颈癌发生的目的。2012年ACS、ASCCP和ASCP一致认为[6]，HPV-DNA检测联合TCT是30岁以上妇女最佳宫颈癌筛查策略，USPSTF也将其升级为A级推荐策略（最高级别）。本研究分析福州地区宫颈癌筛查的健康体检女性HPV感染情况及其在不同级别宫颈病变中的分布特点，以期筛查并识别宫颈癌高危人群和健康管理及随访的目标人群，探索宫颈癌筛查的健康管理模式。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月～2020年1月福建省立医院9355例行HPV-DNA检测联合TCT的健康体检女性为研究对象。

纳入标准：年龄18～81岁，非孕期及月经期、72 h内无性行为及阴道上药和冲洗。排除标准：无子宫切除术、宫颈术史，无妇科恶性肿瘤及盆腔放疗史。研究对象均签署知情同意书，获得医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 TCT  以阴道扩张器暴露宫颈口，用宫颈刷采集受检者宫颈管、宫颈口脱落的上皮细胞，采用TCT液基膜式薄层细胞制作技术及配套制片仪进行制片操作。样本于4℃冰箱保存，3 d内完成检测。实验操作和结果判读按试剂盒说明书进行。细胞学诊断标准采用TBS分类法。

1.2.2 HPV-DNA检测  ViiATM7实时荧光PCR仪（美国ABI公司）;lumine×100多功能流式点阵仪（美国luminex公司）;核酸提取试剂盒（深圳亚能公司）;HPV核酸分型检测试剂盒（上海透景公司），定量检测27种HPV基因亚型，包括15种高危型（16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68型）和12种低危型（6、11、40、42、43、44、26、82、55、61、81、83型）。检测阳性标准为HPV-DNA≥1.0 ng/L。两种以上HPV阳性称多重感染。

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0软件进行数据处理和统计分析，计数资料采用百分率（%）表示。构成比和组间率的比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HPV感染情况分析

9355例受检者中，HPV感染1366例，感染率为14.60%。检出全部27种HPV亚型，高危型（69.01%）前5位的亚型依次是HPV52、HPV 58、HPV 53、HPV 56、HPV 39;低危型（30.99%）前5位的亚型依次是：HPV 61、HPV 81、HPV 44、HPV 43、HPV 55。见表1。

HPV亚型单一感染1057例（77.38%），多重感染中二重感染最常见（17.42%）。见表1～2。

2.2 宫颈改变者HPV感染情况分析

9355例受检者中，无上皮内病变或恶性改变（NILM）9136例（97.66%），1202例合并HPV感染，感染率为13.16%;宫颈改变219例（2.34%），165例合并HPV感染，感染率为74.43%。

LSIL、HSIL、SCC中，高危型HPV感染率分别为80.00%、96.00%、100.00%，单一感染率分别为62.50%、84.00%、100.00%。见表3。

2.3 HPV型别与宫颈改变

LSIL前3位的亚型依次是HPV52、HPV56、HPV58。HISL前3位的亚型依次是HPV16、HPV52、HPV58。1例SCC为HPV16单一感染。HPV16在LISH、HISH、SCC中占比分别为7.50%、28.00%、100.00%（χ2=14.02，P<0.001）。

HPV感染的NILM中，前2位的高危型亚型是：HPV52、HPV58;HPV16和HPV18两者占比位列第3。见表4。

2.4 不同年龄HPV感染及宫颈改变

46～50岁高危型HPV、单一感染和多重感染人数最多，AGO、ASC-US、LSIL在此组人数最多。LSIL及以上级别宫颈改变以51～55岁最多。ASC-US、LSIL、HSIL在不同年龄段分布呈“单峰”改变，46～55岁为峰值年龄。见表5。

65岁以上179例（1.91%），HPV感染43例，感染率24.02%，单一感染36例（83.72%）。见表1、5。

3 讨论

随着人们生活水平的提高和对自身健康的重视，防癌筛查成为健康体检的重要内容之一。宫颈癌是严重危害女性健康和生命的恶性肿瘤，但其发生发展是一个渐变过程，从CIN到浸润癌需20～25年，此期间任何一次有效的检查都可能阻断病变，是唯一通过医学干预能使发病率和死亡率下降的恶性肿瘤。CIN的有效筛查和管理在健康体检中至关重要。HPV-DNA联合TCT是指南推荐并经国内外研究证实有效的筛查方法[2-4，6]。

本研究结果表明，福州地区健康体检女性HPV感染率为14.59%，与样本来源为体检人群的余艳琴等[7]全国体检女性人群16.18%、钟慧钰等[8]成都地区体检人群12.19%基本一致，但低于同來自福州体检人群高芳琳等[9]为20.1%、孙美珠等[10]为19.89%，可能与样本数量、收集年限、人群城市农村地区分布等有关;HPV感染以高危型单一亚型感染为主，HPV52是占比最高的亚型，与以上文献一致。

本研究结果表明，HPV感染率、单一感染率、高危亚型感染率在SIL及以上级别宫颈改变中较高，且宫颈病变程度越重，感染率越高，与李洋等[11]、高文捷等[12]结果一致。支持高危型HPV持续感染是宫颈癌发生的必要条件[13]，认为宫颈病变严重程度可能与HPV感染多寡无关，而与感染亚型致病能力密切相关。但有报道认为[14-15]，HPV多重感染致病风险高于单一感染，随着多重感染率增加，宫颈病变级别增加。有学者推测可能与HPV亚型多且存在基因变异，不同亚型之间无交叉性保护抗体，多重感染病毒载量高，致病力更强，病变发展更快，复发率更高有关[16-17]。因此，单一感染、多重感染对宫颈病变的影响，仍需多中心、大样本、前瞻性研究证实。

本研究结果表明，HPV16在更严重的宫颈改变中占比更高，提示其具有较强的致癌性，与王贵宇等[16]研究一致;HPV52/HPV58在福州地区宫颈病变中占比高，与岑尧等[18]、余艳琴等[7]研究一致，认为HPV16、HPV52、HPV58是中国女性优势感染型别。2012年指南推荐的[6]HPV16/HPV18分型检测筛查方法，因遗漏HPV52/HPV58而不完全适合福州地区宫颈癌筛查;二价和四价宫颈癌疫苗也因此不完全适合福州地区女性人群接种。故仍需进一步研究以探讨宫颈癌分型筛查策略及疫苗筛选评估方案。

本研究结果表明，HPV感染峰值年龄为46～50岁，处于我国宫颈癌发病高峰年龄40～59岁之内[3];福州地区宫颈癌筛查重点管理的目标人群是46～55岁女性，加强这一年龄段人群宫颈癌筛查，完善符合本地区HPV流行病学特点的筛查及转诊分诊流程，建立长期随访机制，对宫颈癌防治意义重大。本研究提示随年龄增长，宫颈CIN呈由轻到重的趋势，与原新丽等[19]一致。

本研究结果显示，HPV16和HPV18在NILM中占比较高，提示联合筛查能提高筛查的敏感性和效率，有利于HPV16/HPV18阳性者转诊、分流阴道镜检查[13，20]。2019 ASCCP指南指出[13]，HPV阳性主要用于CIN3+的风险评估。HPV52/HPV58是我国、也是福州地区宫颈病变优势型别，是否参照指南转诊方案，应在风险评估基础上，分析地区差异、经济发展及成本测算等因素[21-25]，制定适合我国及地区特点的宫颈癌筛查、转诊分流、随访管理方案。

本研究结果显示，65岁以上HPV感染率明显高于其他年龄段，而宫颈改变检出少，与戈文舜等[20]的报道一致，与老年女性转化区小有关。65岁以上筛查有别于其他年龄，更强调结合既往细胞学检查结果进行风险评估[13]。

综上所述，HPV-DNA联合TCT在宫颈癌筛查中发挥重要作用。因经济水平、HPV型别和宫颈病变情况不同，筛查人群尤其是46～55岁目标人群不可能、也没必要每人/每年同时进行联合检查。如何发挥两者优势，制定适合本地区的HPV疫苗筛选评估方案，建立宫颈癌个性化筛查管理流程和风险评估模型，筛查并识别高危人群构建队列，并在远期开展随访研究，以达到最大程度减少危害并最大化收益，是宫颈癌及CIN管理的方向和目标。

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（收稿日期：2020-05-06）