前哨淋巴结活检技术在甲状腺乳头状癌外科手术中的应用价值及其可行性探讨

陈鲧　张星　李嘉根　丛玲华

[摘要] 目的 探討前哨淋巴结活检技术在甲状腺乳头状癌外科手术中的应用价值及其可行性。 方法 选取2017年5月～2019年3月我院收治的甲状腺乳头状癌患者88例，根据观察指标分析，对肿瘤分期：局部晚期（N3、M0或T2～3、N2;T4、所有N、M0）或早期（T2～3、N0～1、M0），采取随机化前完成所有必须的基线实验室测定和影像学检查。使用前哨淋巴结活检技术进行手术。前哨淋巴结活检技术作为重要的标准。探讨了检出结果分析、检出位置分析、肿瘤部位与SLN位置分析、SLNB的灵敏度、特异度、假阴性率、假阳性率及准确率计算。结果 88例前哨淋巴结患者中，1枚淋巴结28例，占31.8%;2枚淋巴结32例，占36.4%;3枚淋巴结15例，占17.0%;4枚13例，占14.8%。所有检测出前哨淋巴结的甲状腺乳头状癌的患者中，灵敏度为39.8%（35/88）;特异度为98.86%（87/88），假阴性率为11.4%（10/88），假阳性率为0，准确率为73.9%（65/88）。结论 在甲状腺乳头状癌外科手术中，前哨淋巴结活检技术可以提高手术的效果。

[关键词] 前哨淋巴结活检技术;甲状腺乳头状癌;外科手术;峡部肿瘤

[中图分类号] R736.1          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）25-0129-04

The application value and feasibility of sentinel lymph node biopsy in surgery of papillary thyroid carcinoma

CHEN Gun1 ZHANG Xing2 LI Jiagen2 CONG Linghua1

1.Department of Pathology， Yinzhou Hospital Affiliated to Ningbo University School of Medicine， Yinzhou   301040， China; 2.Department of Thyroid and Breast Surgery， Yinzhou Hospital Affiliated to Ningbo University School of Medicine， Yinzhou   301040， China

[Abstract] Objective To explore the value and feasibility of sentinel lymph node biopsy in papillary thyroid carcinoma. Methods Eighty-eight patients with papillary thyroid carcinoma from May 2017 to March 2019 admitted to our hospital were selected. According to the analysis of observation indicators， the tumor was staged： early （T2-3.N0-1.M0） or locally advanced （T2-3， N2 or N3， M0， T4， all N.M0）. The baseline laboratory determination and imaging must be completed before randomization. The sentinel lymph node biopsy technique was used for the operation. The sentinel lymph node biopsy technique was used for surgery and as an important standard. The detection result analysis， detection position analysis， tumor site and SLN position analysis， SLNB sensitivity， specificity， false negative rate， false positive rate and accuracy calculation were explored. Results Of the 88 patients with sentinel lymph nodes， 28 had 1 lymph node， accounting for 31.8%; 32 had 2 lymph nodes， accounting for 36.4%; 15 patients had 3 lymph nodes， accounting for 17.0%; 13 had 4 lymph nodes， accounting for 14.8%. Of all patients with papillary thyroid carcinoma who were detected with sentinel lymph nodes， the sensitivity， specificity， false negative rate， false positive rate and the accuracy rate was 39.8%（35/88）， 98.86%（87/88）， 11.4%（10/88）， 0， and 73.9%（65/88）. Conclusion In the surgery of papillary thyroid carcinoma， the sentinel lymph node biopsy technique can improve the effect of the surgery， and also has certain guiding significance. It should be further promoted and applied clinically.

[Key words] Sentinel lymph node biopsy technique; Papilloma of thyroid; Surgery; Tumor of isthmus

对于颈部淋巴结阴性的甲状腺乳头状癌患者的治疗方案一直存在争议，鉴于前哨淋巴结活检在乳腺癌和黑色素瘤疾病上的应用，国内外许多学者在探讨将其用于甲状腺乳头状癌治疗，提出如果前哨淋巴结阳性，则根据前哨淋巴结部位行颈部淋巴结清除术加术后碘131放疗，反之，则行甲状腺次全或全部切除。前哨淋巴结活检的技术主要运用到甲状腺乳头状癌外科手术中的应用价值是可行性的。本文以88例临床病例为基础，分析了前哨淋巴结的检出结果、检出位置、灵敏度及特异度等，为前哨淋巴结技术在甲状腺乳头状癌手术中的应用提供了一定的理论基础。在头颈部位中最为常见的恶性肿瘤为甲状腺乳头状癌，乳头状癌在分化型甲状腺乳头状癌中，会出现淋巴结转移倾向，临床中的检查或肉眼就可以看出转移，测定转移率为14.5%～51.0%[1]。然而淋巴结隐匿转移率较高，达24.6%～85.9%，所以在临床中，淋巴结阴性的处理方式有很多争议。在黑色肿瘤以及乳腺癌中，SLNB（前哨淋巴结活检）可以更好地判断淋巴结受累[2]。为了解前哨淋巴结活检技术在甲状腺乳头癌手术的可行性及应用价值，本文选取2017年5月～2019年3月收治的甲状腺乳头状癌患者88例进行探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年5月～2019年3月我院甲状腺乳头状癌患者88例，纳入标准：①患者术前经过B超检查，及下细针穿刺细胞检查而确诊;②无化疗史、且未行过甲状腺手术;③年龄>46岁;④患者对本研究知情同意并表示配合，并签署相关同意书。排除标准：①经过CT、体检、超声等检查，发现颈部淋巴结出现转移;②有甲状腺手术史;③脑、肺、骨等出现转移;④患有其他恶性肿瘤。甲状腺乳头状癌患者88例，男26例，女62例，年龄52～73岁，平均（62.5±1.6）岁。

1.2 入组标准

①患者术前经B超检查及细针穿刺细胞检查而确诊;②患者无化疗史、且未行过甲状腺手术;③年龄>46岁;④患者对本研究知情同意并表示配合，并签署相关同意书;⑤对染料无过敏史。

1.3 排除标准

①经过CT、体检、超声等检查，发现颈部淋巴结出现转移;②有甲状腺手术史;③脑、肺、骨等出现转移;④患有其他恶性肿瘤。

1.4 方法

前哨淋巴结活检技术作为金标准。手术前1 d对患者进行B超引导下的细针穿刺细胞学检查，确诊为甲状腺乳头状癌[3]。术中对患者进行全麻，将颈部行L型皮纹切口，然后将颈中线及颈前皮瓣进行分离，将甲状腺表面全部暴露出来，确定肿瘤位置，使用2%的美兰抽取0.1 mL对肿瘤部位进行注射，尽量将甲状腺保持在最初的位置，然后找到位于蓝染淋巴管末端尚未染色的淋巴结及接近甲状腺的蓝染淋巴结，确定为前哨淋巴结[4]。在寻找中央区淋巴结的过程中还要注意颈侧区的淋巴结。当将前哨淋巴结切除后，将肿瘤侧颈部改良性清扫、侧次全切除、甲状腺患叶峡部切除，保留胸锁乳突肌、颈内静脉、脊副神经，最后将其他未染色淋巴结分区和前哨淋巴结送病理科检测。

乳房切除术后标本。88例标本中，原发肿瘤31例。根据NAC Miran范围扩展的膨胀，将乳腺标本切掉呈径向放射状向外面扩散3 cm，在-20℃冰箱冷却样品12～24 h。从乳腺皮肤外面取刀痕，用双色涂片法标记位置点，沿乳腺组织方向各个部位切片。放置自制大断面台，间隔3 mm。取样，被切割成层封三图5。

为了对组织变性进行预防，将肽夹加入固定，对切片标本进行计数。病理区，将病理大切片包埋台自行制作出来，将组织切片切断包埋。（徕卡）一种大的切片机，各个蜡块切片，切片厚度，He染色印章。制作步骤为：福尔马林固定24 h，二甲苯ⅠH.ERANSE 15～20 min;70%酒精脱水1 h，二甲苯ⅡH.E染色15～20 min，80%酒精脱水1 h，100%酒精ⅠH.E染色3～5 min，85%酒精脱水1 h，100%酒精Ⅱ HE染色3～5 min，90%酒精脱水1 h，95%酒精HE染色3～5 min，100%酒精脱水1 h，蘇木素HE染色5～10 min，100%酒精脱水1 h，1%盐酸HE染色30 s;二甲苯透明2 h，0.2%氨水HE染色30～60 s，二甲苯透明2 h，伊红HE染色1 min，二甲苯透明2 h，90%酒精HE染色2～3 min;石蜡进蜡6 h，90%酒精HE染色2～3 min，石蜡进蜡6 h，100%酒精 Ⅱ、100%酒精Ⅰ、二甲苯Ⅲ、二甲苯Ⅳ分别HE染色2～3 min、3～5 min、3～5 min、5～10 min、5～10 min。

5～10分88例患者中，26例在超声引导下将原发肿瘤置入，然后在超声引导下置入放射性粒子，在此过程中严格根据原标记物的位置，根据原美兰标记物的范围确定原发肿瘤范围，前面一个标识以及另外一个放射性粒子（图1）。以标记物以及放射性粒子为中心，分离乳腺标本，从原发肿瘤中放射切掉肿瘤，在冰箱中冷却12～24 h。乳房皮肤的表面数平行于方向，并将几个刀痕画出来。标记定位点的乳腺组织，在此过程中运用平行双色涂片法，切片放在自己做的的断面采样表及间隔时间上。轴与采样平行，取平均切片（图1）。分别登记切片，标识取出放射性核素，病理面积，将大型病理切片包埋表自行制作出来，包埋切断的组织切片，（徕卡）一种大的切片机，各个蜡块切片，切片厚度。对组织变形进行预防，铁夹固定。下一步如表3。病理区将大型病理切片包埋台自行制作出来，包埋切取组织切片。（徕卡）一种大的切片机，各个蜡块切片，给密封件染色。制作步骤为：福尔马林固定24 h，二甲苯ⅠH.ERANSE 15～20 min;70%酒精脱水1 h，二甲苯ⅡH.E染色15～20 min，80%酒精脱水1 h，100%酒精ⅠH.E染色3～5 min，85%酒精脱水1 h，100%酒精Ⅱ HE染色3～5 min，90%酒精脱水1 h，95%酒精HE染色3～5 min，100%酒精脱水1 h，苏木素HE染色5～10 min，100%酒精脱水 1 h，1%盐酸HE染色30 s;二甲苯透明2 h，0.2%氨水HE染色30～60 s，二甲苯透明2 h，伊红HE染色1 min，二甲苯透明2 h，90%酒精HE染色2～3 min;石蜡进蜡6 h，90%酒精HE染色2～3 min，石蜡进蜡6 h，100%酒精Ⅱ、100%酒精Ⅰ、二甲苯Ⅲ、二甲苯Ⅳ分别HE染色2～3min、3～5 min、3～5 min、5～10 min、5～10 min。

甲状腺乳頭状癌保乳术后标本：在原发肿瘤的情况下7例保乳手术标本，根据NAC Miran前美兰范围扩展的膨胀。将切掉的腺体标本由原发肿瘤向外展开，用平行针包埋标记位点。步骤如下：乳腺切掉术后准备标本（图1）。乳腺组织切片放大切片取材台、3 mm间隔区间，Y轴平行采样，将平均3～10个层面切取出来（图1）。切片标记计数，对组织发生变形进行预防，用铁夹固定。病理区自制大型病理切片包埋台，切取组织切片包埋。（徕卡）大型组织切片机，各个蜡块切片2～3张，切片厚度4～6 μm。HE染色封片。

5例保乳手术标本在超声引导下，以标记夹放置前后的放射性粒子（图2）为中心，将切掉的样本从原发肿瘤向外扩张，并在平行针道内嵌入线标记定位点。在自制的大切片提取台上放置乳腺标本。间隔平行轴，平均切3～6个层面图1。切片标记计数，放射性核素I125标记取出，病理区，将病理大切片包埋台自行制作出来，包埋切断组织切片。Leica Microm TP（徕卡）1020大组织切片机切片，各个蜡块切片1～3张，切片厚度4～6 μm。HE染色封片。

1.5 观察指标

肿瘤分期：晚期（T2～3、N2或N3、M0;T4.所有N.M0）或早期（T2～3、N0-1、M0）。

1.5.1 受体状态  已知激素受体状态（ER及PgR）。

1.5.2 ECOG体力状况  ≤1（东部肿瘤协作小组ECOG的体力状况量表0级：充分活跃，能在患病前不受限制地从事所有活动;1级：限于剧烈的体力活动;2级：不卧床还可以自理但不能做其他工作。≥50%清醒时可以起床走动;3级：可以很少的自我护理。≥50%清醒时只能在床上及椅子上;4级：完全丧失能力不能照顾自己，完全躺在床上或局限在椅子上;5级：死亡）。

2结果

2.1检出结果分析

88例前哨淋巴结患者中，1枚淋巴结28例，占31.8%;2枚淋巴结32例，占36.4%;3枚淋巴结15例，占17.0%;4枚淋巴结13例，占14.8%。

2.2检出位置分析

88例患者中，处于中央区53例，占60.2%;处于颈静脉区35例，占39.8%。

2.3肿瘤部位与SLN位置分析

88例患者中，上级肿瘤27例、中级肿瘤38例、下级肿瘤21例、峡部肿瘤2例;上级肿瘤中Ⅲ区12例，占44.4%;其中Ⅳ区11例，占40.7%;其中Ⅵ区4例，占14.8%。中级肿瘤中Ⅲ区16例，占42.1%;Ⅳ区14例，占36.8%;Ⅵ区8例，占21.1%。下级肿瘤中Ⅲ区6例，占28.6%;Ⅳ区13例，占61.9%;其中Ⅵ区2例，占9.5%。峡部肿瘤中Ⅵ区2例，占10.0%。见表1。

2.4 SLNB的灵敏度、特异度、假阴性率、假阳性率及准确率计算

所有检测出前哨淋巴结的甲状腺乳头状癌患者中，灵敏度39.8%（35/88）;特异度98.86%（87/88），假阴性率11.4%（10/88），假阳性率0，准确率为73.9%（65/88）。

3 讨论

3.1术前检查及触诊对是否有淋巴结无可靠诊断意义

前哨淋巴结活检技术能更好地探查患者的淋巴结[5]。在46岁以上的患者中，尽管淋巴结的状态相对较小，但淋巴结的状态与甲状腺乳头状癌的分期密切相关[6]。目前均无有效手段可以检查患者是否淋巴会转移，对甲状腺乳头状癌的治疗也存在争论。国外相关文献提示应行中央淋巴结清扫术。这种方法虽然可以减少常规解剖的一些并发症，但在手术过程中会遗漏较小的肿瘤。如果是肿瘤较大的患者或无转移的患者，进行此手术没有意义[7]。因此，在临床治疗中可以准确判断患者淋巴结的位置及状态，同时也给患者带来轻微创伤的治疗。前哨淋巴结活检术经过多年的研究，可以预测甲状腺乳头状癌的转移，对患者的手术有较大的影响，具有一定的治疗意义。

3.2 肿瘤分布

88例患者中，上级肿瘤27例、中级肿瘤38例、下级肿瘤21例、峡部肿瘤2例;上级肿瘤中Ⅲ区12例，占44.4%;其中Ⅳ区11例，占40.7%;其中Ⅵ区4例，占14.8%。中级肿瘤中Ⅲ区16例，占42.1%;Ⅳ区14例，占36.8%;Ⅵ区8例，占21.1%。下级肿瘤中Ⅲ区6例，占28.6%;Ⅳ区13例，占61.9%;其中Ⅵ区2例，占9.5%。峡部肿瘤中Ⅵ区2例，占10.0%。

3.3 目前手术方式选择的意义、价值及存在的问题

在阴性边缘及全乳放疗随访的前提，分布2个以上肿瘤病灶（多灶）可以接受保乳治疗，多灶/多中心乳头状甲状腺癌有可能会有不一样的生物学特性及不好的预后。但专家一致认为，在保留乳腺癌手术的前提下，应考虑到负面的切缘、美容效果及全乳放疗。只要能准确评价残留肿瘤的范围，多个中心残留患者也能较好的控制。

3.4 肿瘤切除

向心型体积变小的肿瘤，其范围是非常好辨认，若对它进行切片检查后出现阴性的检测结果，则可以同意患者采取不切掉乳房的化疗方式;非向心型退缩的肿瘤易裂化，在进行化疗之后会列成数个很小的肿瘤范围，它们的范围太多且很模糊，根本无从判断其所处的正确范围，加之部分切掉后会有肿瘤清除不干净，这些剩余的肿瘤分布在多个范围。若不切掉乳房，其特别容易部分性的复发或恶化而导致另一侧也会出现感染。

3.5 前哨淋巴结活检的主要方法

前哨淋巴结在甲状腺乳头状癌手术中是无风险的，治愈率为78%～100%。前哨淋巴结活检的主要方法有：①核素关节定位法;②生物染色示踪法;③核素淋巴显像+γ探针法以及生物染色示踪法。敏感性、特异性、假阴性率、假阳性率以及准确率分别为39.5%、100%、11.6%、0%及73.9%，说明该技术对患者有一定的意义，具有较好的可行性。它能反映甲状腺乳头状癌的淋巴结状况，判断甲状腺乳头状癌的淋巴结是否有转移，这种情况可作为甲状腺乳头状癌淋巴结转移的一种治疗方法[9-15]。

3.6活检的优点

活检的优点是没有放射性污染，简单而便宜。最终的结果也与医生的经验以及手术水平有关。有研究表明，甲状腺乳头状癌活检检出率为66%～97%。虽然有失败的案例，但只是在早期，具体原因是注射后针眼没有及时封闭，导致活检溢出、污染及注射过程中快速注入更多液体造成污染。因为美兰在淋巴结停留的时间较短，注射后要密切观察患者。

4 结论与分析

4.1 成功率高于其他方法

用于患者的外科手术中具有一定的可行性。对预测甲状腺乳头状癌颈淋巴结转移有一定道理，为患者手术制定的方案也得到了肯定，由于的预后较好，因此在临床上具有较高的实用价值。

4.2不一样的退行方式手术方式的选择不一样

肿瘤需要以心脏回缩或单个残留病灶的形式切掉。如果边缘没有肿瘤，多肿瘤残留或散在消退的患者需要负边缘距离，分子分型有助于患者个体选择，降低局部复发率。

综上所述，前哨淋巴结活检可以提高手术效果，也具有一定的指导意义，值得在临床上进一步推广应用。

[参考文献]

[1] 王宝晨，刘乃富，王颖梅，等. 前哨淋巴结活检技术在早期子宫内膜癌中应用的研究进展[J]. 中华妇产科杂志， 2017， 52（4）：282-285.

[2] Ferrandina G，Pedone Anchora L， Gallotta V ，et al. Can We Define the Risk of Lymph Node Metastasis in Early-Stage Cervical Cancer Patients？ A Large-Scale，Retrospective Study[J]. Annals of Surgical Oncology，2017，24（8）：2311-2318.

[3] 杨晓峰，张瑞，梁学志，等. 多光谱分光融合外科手术引导系统在阴茎癌前哨淋巴结活检中的应用[J]. 中华泌尿外科杂志，2018，39（12）：930-934.

[4] Smith ML， Molina BJ， Dayan E，et al. Heterotopic vascularized lymph node transfer to the medial calf without a skin paddle for restoration of lymphatic function： Proof of concept[J]. Journal of Surgical Oncology，2017，115（1）：90-95.

[5] 孙旭凌，黄桂林，申婧，等. 吲哚菁绿联合亚甲蓝在早期乳腺癌前哨淋巴结活检术中的应用价值[J]. 山东医药，2017，720（9）：54-56.

[6] 周利杰，蒋天安，朱文军，等. 定量声触诊组织成像技术的SWV值在甲状腺乳头状癌颈部转移淋巴结检出中的应用[J]. 中国超声医学杂志，2017，394（9）：6-9.

[7] 叶欣，崔嵘嵘，周晓云，等. 吲哚菁绿在乳腺癌前哨淋巴结活检中的应用及其量效分析[J]. 上海交通大学学报：医学版，2017，306（12）：1634-1639.

[8] 殷德涛，张乐乐，马润声，等. 肿瘤转移相关基因蛋白1、基质金属蛋白酶-2和卷曲螺旋结构域67蛋白在甲状腺乳头状癌中的表达及临床意义[J]. 中华实验外科杂志，2017，34（12）：2204-2208.

[9] 王占龙，封凯. 甲状腺乳头状癌组织中TSHR、NIS基因启动子区甲基化状态与临床病理特征的关系[J]. 山东医药，2017，747（34）：89-91.

[10] 邱堃，吴元清，高炳玉，等. YAP表达及钙化灶超声对颈部结核性淋巴结与甲状腺乳头状癌转移性淋巴结的鉴别诊断分析[J]. 中国地方病防治杂志，2017，305（2）：94-95.

[11] 孙彤，田晶，卓娜，等. 甲状腺乳头状癌超声图像特征与颈部淋巴结转移的相关性分析[J]. 中华普通外科杂志，2017，32（12）：1034-1037.

[12] 崔瑾，钱林学，胡向东，等.甲状腺微小乳头状癌颈部淋巴结转移的相关因素分析[J]. 中华超声影像学杂志，2017， 26（1）：43-47.

[13] 李晓京，郑玉梅，马斌林. 甲状腺微小乳头状癌临床生物学特性及颈部淋巴结转移危险因素分析[J]. 中华普通外科杂志，2017，32（10）：858-862.

[14] 张文鑫，秦晗，苏畅，等. 甲状腺乳头状癌中央区淋巴结转移规律及其危险因素分析[J]. 中华普通外科杂志，2017，32（8）：711-712.

[15] 李思齐，李燕，张毅，等. 甲状腺乳头状癌术中喉前及气管前淋巴结联合冷冻病理检测的临床价值[J]. 中国普通外科杂志，2018，27（11）：33-38.

[16] 付浩，张朝林，唐振宁，等. 纳米碳在甲状腺乳头状癌Ⅵ区淋巴结清扫术中应用的研究[J]. 临床耳鼻咽喉头颈外科杂志，2017，463（14）：38-41.

[17] 蔣俊锋，蒋建刚，周苏君. 纳米炭示踪与改良Miccoli技术在甲状腺乳头状癌全甲状腺切除术中的应用及比较[J]. 中国普通外科杂志，2018，27（11）：39-47.

[18] 李红强，殷德涛，马润声，等. 腔镜与开放术式在甲状腺微小乳头状癌外科治疗中的疗效比较[J]. 西安交通大学学报（医学版），2018，726（1）：5-8.

[19] 何慕真，马明平，林阳，等. 双能量CT成像在诊断甲状腺乳头状癌颈部淋巴结转移中的临床应用价值[J]. 中国癌症杂志，2018，844（7）：497-504.

[20] 代妮娜，张文君，张忠磊，等. 超声指标在判断老年甲状腺乳头状癌颈部淋巴结转移中的价值[J]. 中国老年学杂志，2018，38（10）：57-59.

（收稿日期：2019-12-20）

[基金项目] 浙江省医药卫生科研基金项目（2017KY613）