儿童弥漫性中线胶质瘤，H3K27M 突变型的MRI 表现

曹亚先 王芮 陈臻 徐文彪

2016 年WHO 中枢神经系统肿瘤分类首次运用分子参数结合组织学的方式对肿瘤进行分类，首创用分子技术诊断中枢神经系统肿瘤，肿瘤完整的诊断应包括组织病理学名称和基因特征，在逗号后以遗传特性作为形容词，如弥漫性中线胶质瘤，H3K27M 突变型。新版分类将弥漫性中线胶质瘤，H3K27M 突变型作为一个新的、独立的亚型纳入弥漫性星形细胞瘤中［1-3］。该病是以星形细胞分化为主并伴有H3K27M 突变的浸润中线的高级别胶质瘤，儿童发病为主，亦可见于成人。儿童多发于脑干，成人多发于丘脑，其他罕见部位包括第三脑室、下丘脑、松果体和小脑等中线结构处［4］。该病侵袭性高，预后极差，2 年生存率低于10%［5,6］。本文搜集10 例经病理及免疫组化证实为弥漫性中线胶质瘤，H3K27M 突变型患儿，对其MRI 表现进行分析，旨在为临床诊疗提供诊疗依据。

资料与方法

1.一般资料

2017 年4 月～2019 年10 月在本院住院治疗经手术病理及免疫组化确诊的弥漫性中线胶质瘤，H3K27M 突变型患儿10 例，对其术前影像、临床资料进行回顾性分析。10 例患儿中，男6 例、女4 例；年龄3～10 岁，中位年龄5 岁。患儿临床症状包括：头晕、呕吐、肢体无力、单眼或双眼斜视、呛咳、流涎、发音不清、反应迟钝，病程3～60 d。

2.MR 检查方法

所有患儿检查前禁食3～4 h，口服水合氯醛（0.5 ml/kg）镇静，待安静入睡后行头颅MRI 平扫及增强扫描。MR 检查采用Siemens Skyra 3.0 T 超导型MR 扫描仪，所有患儿行常规横断面、冠状面、矢状面扫描，8 例行DWI 成像。扫描参数：T1WI：TR 500 ms，TE 5 ms；T2WI：TR 4000 ms，TE 100 ms；FLAIR：TR 11000 ms，TE 140 ms；DWI：TR 3600 ms，TE 56 ms，分别以b 值0 s/mm2及800 s/mm2进行扫描；扫描层厚5 mm，层间距1 mm；视野230 mm×230 mm。对比剂采用GD-DTPA，剂量为0.2 ml/kg。

3.影像分析

由2 名主治医师以上放射科医师共同对患儿MRI 进行阅片，重点分析以下内容：肿瘤部位、形态、出血、坏死囊变、瘤周水肿、强化特点、扩散受限情况以及侵犯或转移情况。结果由2 名医师讨论后达成一致意见。

结 果

1.MRI 表现

9 例肿瘤以脑桥为中心，局限于脑桥者3 例，累及一侧或双侧大脑脚5 例，累及一侧小脑中脚4 例（3 例同时累及大脑脚及小脑中脚）。1 例肿瘤呈双中心性，两肿瘤中心分别位于脑桥及左侧小脑半球，同时累及左侧大脑脚及左侧小脑中脚。10例患儿肿瘤最大径2.9～6.4 cm，最大径均为肿瘤左右径。10 例患儿均未见远处转移。

10 例肿瘤均无明显瘤周水肿，瘤内均未见出血。3 例肿瘤内部见多个不规则坏死囊变区，主要分布于肿瘤周边部分。肿瘤实性成分T1WI 呈低～稍低信号，T2WI 及FLAIR 呈稍高～高信号；囊性成分T1WI 呈更低信号，T2WI 呈更高信号，FLAIR 呈低信号。增强扫描，7 例单纯实性肿瘤中，2 例无明显强化（图1），2 例呈轻度不均匀强化，2 例呈少许小斑片状强化（图2），1 例呈结节状明显强化（图3）；3 例含坏死囊变区的肿瘤均呈花环状明显强化（图4、5）。8 例行DWI 成像的患儿，ADC 图上肿瘤均呈稍高～高信号，4 例肿瘤无明显扩散受限（图1～3），4 例轻度扩散受限（图4、5）。

2.病理及免疫组化

10 例患儿均接受了脑干肿瘤显微切除术（7例）或肿瘤活检术（3 例）。肿瘤大体组织呈灰白色，质软。镜下肿瘤组织见胶质细胞增生，呈中等密度或高密度，肿瘤细胞主要呈圆形、椭圆形或梭形。肿瘤细胞异型性明显5 例，核分裂像可见于4例，血管内皮增生6 例。免疫组化均显示H3K27M阳性（图1～3）。

图1 女，5 岁，右眼斜视，呛咳，走路不稳1 个月。肿瘤位于脑桥，包绕基底动脉。a)轴位T1WI 平扫呈低信号；b)T2WI 呈高信号；c)T2 FLAIR 呈高信号；d)T1WI 增强扫描肿瘤无明显强化；e)ADC 图肿瘤呈高信号；f)DWI 示肿瘤无扩散受限；g)病理图片示肿瘤组织胶质细胞增生，中等密度，扩散分布，可见少量核分裂，异型性明显，未见坏死，未见血管增生（HE，×200）；h)免疫组化检测显示H3K27M 突变蛋白表达阳性（Envision 法，×200）

讨 论

1.概述

弥漫性中线胶质瘤，H3K27M 突变型是伴有组蛋白H3K27M 突变，主要累及中枢神经系统中线区的胶质瘤。组蛋白H3K27M 突变存在于75%儿童弥漫内生型桥脑胶质瘤中，以及50%以年轻人为主的其他中线区胶质瘤中［4］。H3K27M 突变发生在H3F3A 或HIST1H3B 两个基因中，这种突变导致组蛋白H3 家族蛋白的组蛋白尾甲基化减少（主要是H3.1 和H3.3），从而阻止胶质细胞分化和促进胶质瘤发生［7,8］。伴有H3K27M 突变的弥漫性中线胶质瘤较不伴有H3K27M 突变的弥漫性中线胶质瘤预后更差，且儿童患者较成人患者预后更差［9,10］。该肿瘤病理学谱形态广泛，本组10 例患儿的肿瘤组织学所见差异较大，与文献结论符合［11］。

图2 男，6 岁，行走不稳1 个月余，双眼斜视1 周。肿瘤位于脑桥，包绕基底动脉。a)轴位T1WI 平扫主要呈低信号，内见少量斑片状中等信号；b)T2WI 主要呈高信号，内见少量斑片状中等信号；c)T2 FLAIR 呈高信号；d)T1WI 增强扫描肿瘤内见少许小斑片状强化；e)ADC 图肿瘤主要呈稍高信号；f)DWI 示肿瘤无扩散受限；g)病理图片示肿瘤组织胶质细胞密度增大，异型性明显，核分裂像易见，其中散在少量神经元，未见坏死（HE，×200）；h)免疫组化检测显示H3K27M 突变蛋白表达阳性（Envision 法，×200）

图3 女，5 岁，左眼内斜，走路不稳，流涎，吐字不清30 d。肿瘤累及脑桥、右侧大脑脚及小脑中脚，包绕基底动脉。a)轴位T1WI 平扫呈低～中等信号；b)T2WI 呈中等～高信号；c)T2 FLAIR 呈稍高信号；d)T1WI 增强扫描肿瘤呈结节状强化；e)ADC 图肿瘤呈稍高信号；f)DWI 示肿瘤无扩散受限；g)病理图片示肿瘤组织细胞呈圆形或椭圆形，可见核仁，细胞密度中等，疏松网状排列，核分裂少见，轻度异型，未见坏死，未见明显微血管增生（HE，×200）；h)免疫组化检测显示H3K27M 突变蛋白表达阳性（Envision 法，×200）

图4 男，7 岁。头痛，头晕1 个月余，右侧肢体无力，走路不稳3 d。肿瘤位于脑桥，肿瘤内见不规则形坏死囊变区。a)轴位T1WI 平扫肿瘤实性部分呈低信号，坏死囊变区呈更低信号；b)T2WI 实性部分呈稍高信号，坏死囊变区呈高信号；c)T2 FLAIR 实性部分呈稍高信号，坏死囊变区呈低信号；d)T1WI 增强扫描肿瘤呈花环状强化；e)ADC 图肿瘤实性部分呈等～稍高信号；f)DWI 示肿瘤轻度扩散受限图5 男，5 岁，右下肢无力，跛行7 d。肿瘤位于脑桥及左侧小脑中脚，包绕基底动脉，肿瘤内见不规则坏死囊变区。a)轴位T1WI 平扫肿瘤实性部分呈低信号，坏死囊变区呈更低信号；b)T2WI 实性部分呈稍高信号，坏死囊变区呈更高信号；c)T2 FLAIR 呈稍高信号；d)T1WI 增强扫描肿瘤呈花环状强化；e)ADC 图肿瘤呈等～稍高信号；f)DWI 示肿瘤轻度扩散受限

弥漫性胶质瘤，H3K27M 突变型的临床症状与其他中线区的胶质瘤无明显特异性。本组10 例患儿的临床症状包括：头晕、呕吐、肢体无力、单眼或双眼斜视、呛咳、流涎、发音不清、反应迟钝，符合中线区占位性病变的临床改变。

目前对于弥漫性中线胶质瘤，H3K27M 突变型的传统治疗方式为手术切除肿瘤组织后予以放化疗，但疗效并不理想。至发稿日止，本研究中2 名患儿已死亡，余8 例尚在化疗或姑息治疗中。为寻求更好的疗效，很多学者开展了针对其特定生物学标志物的靶向治疗研究，而H3K27M 突变导致的整体甲基化水平改变已被认为是靶向治疗的基本原理［12］。术前的影像诊断可以对临床诊疗及评估预后提供一定的科学依据，本文结合文献复习，针对儿童弥漫性中线胶质瘤，H3K27M 突变型的影像学特征进行分析总结。

2.MRI 表现

本组10 例弥漫性中线胶质瘤，H3K27M 突变型患儿，除1 例肿瘤呈双中心性同时累及脑干及小脑外，余9 例肿瘤均位于脑干区，与文献报道的好发部位一致［13］。本组所有病例均未见明显的瘤周水肿，有学者认为此与中线区脑组织较致密及肿瘤弥漫浸润性生长有关［14］。所有肿瘤均未见瘤内出血，考虑肿瘤内部血管不丰富。本研究中10例肿瘤体积差异较大，但肿瘤的径线却有一共同特征，即肿瘤最大的径线均为其左右径，该肿瘤是否具有横向生长趋势需要收集更多病例进行验证。

文献报道弥漫性中线胶质瘤，H3K27M 突变型坏死囊变率较高，且囊变坏死区多分布于肿瘤周围［13,15］。本研究中3 例肿瘤见坏死囊变区，坏死囊变区形态不规整、边界不规则，在肿块内呈偏心性分布，与文献报道相符。该肿瘤的MRI 平扫信号无明显特异性，实性成分T1WI 呈低～稍低信号，T2WI 呈稍高～高信号；坏死囊变部分T1WI 呈更低信号，T2WI 呈更高信号，此与其他大部分胶质瘤基本一致。但本研究中10 例肿瘤的强化模式却表现出异常的多样性：3 例含坏死囊变区的肿瘤呈花环状明显强化；7 例无坏死肿瘤中2 例无明显强化，2 例轻度不均匀强化，2 例呈少量小斑片状强化，1 例呈结节状明显强化。呈花环状强化的肿瘤其强化部分即坏死区边缘，考虑为坏死区周围血管增生所致。余7 例无坏死肿瘤的强化模式与其他高级别胶质瘤的强化模式明显不同，或呈无明显强化，或呈局部强化，此征象应与肿瘤的组织学特性及生长方式有关。强化模式的多样性可视为该肿瘤MRI 特征之一。

弥漫性中线胶质瘤，H3K27M 突变型的DWI表现与肿瘤位置有较大关系。郭伟等［15］报道的10例5～56 岁患者中，8 例位于丘脑的肿瘤呈现不同程度的扩散受限，DWI 上肿瘤呈高信号。丁茗等［16］报道的37 例儿童患者中，34 例位于脑桥的肿瘤扩散多不受限，1 例位于丘脑的肿瘤扩散受限明显。本研究中8 例行DWI 扫描的患儿，4 例肿瘤表现为轻度扩散受限，4 例肿瘤无扩散受限，与丁茗等报道的儿童患者DWI 表现较一致。4 例轻度扩散受限的患儿ADC 图上肿瘤信号均并未减低，提示肿瘤周围脑组织受到浸润，肿瘤侵袭性较高［17］。

3.鉴别诊断

儿童弥漫性中线胶质瘤，H3K27M 突变型需与其他中线区胶质瘤，如毛细胞星形细胞瘤、胶质母细胞瘤等相鉴别。毛细胞星形细胞瘤在儿童患者中以囊型及囊实型较多见，肿瘤囊性部分囊壁光滑、规整，增强扫描肿瘤实性部分或壁结节强化显著［18］。胶质母细胞瘤肿瘤坏死囊变更广泛，可伴瘤内出血，肿瘤实性成分扩散受限较明显，增强扫描实性部分强化显著［19］。考虑到中线区胶质瘤因其位置原因普遍预后不良，且H3K27M 突变型在儿童中线区胶质瘤中占比较大，因此一旦确诊为中线区肿瘤，应首先考虑此病，待手术切除后进一步行病理学及免疫组化确诊。另外，还应从概念上区分弥漫性软脑膜胶质细胞瘤［20］。

综上所述，儿童弥漫性中线胶质瘤，H3K27M突变型的MRI 影像表现有一定特异性。该肿瘤多发生于脑干区，部分肿瘤内部可有偏心性坏死，瘤周水肿及瘤内出血罕见，肿瘤实性成分强化模式不稳定，可不强化，肿瘤扩散多不受限。根据上述几项特征，可对该肿瘤作出初步诊断，为临床诊疗提供客观依据。