更昔洛韦注射剂治疗造血干细胞移植术后巨细胞病毒性视网膜炎

张文朋 朱雪菲 肖艳辉

(苏州大学附属第一医院眼科，江苏 苏州 215006)

巨细胞病毒(CMV)性视网膜炎(CMVR)是晚期获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者的首要致盲性眼部并发症，发病率可高达40%〔1〕，对患者视功能毁损严重，开展高效抗反转录病毒治疗(HAART)之后，其发病率大幅下降。CMVR也可见于免疫低下的造血干细胞移植术(HSCT)后患者，其发病率为0.2%～5.6%，HSCT后1年的累积发病率是2.3%〔2〕，如不治疗，可引起视网膜破坏并导致失明〔3〕。目前研究证实，更昔洛韦玻璃体内联合全身用药能有效治疗AIDS合并的CMVR〔4〕，而玻璃体腔内大剂量隔周注射更昔洛韦4 mg在降低注射频率的同时，能使82.9%的患者视网膜病变恢复至无活动性〔5〕，临床疗效明确。但有关HSCT后并发CMVR的研究报道较少，目前治疗上仍无统一标准，未见大剂量更昔洛韦玻璃体腔内隔周注射联合全身应用的临床报道。本文旨在探讨大剂量更昔洛韦玻璃体腔内隔周注射联合全身用药治疗HSCT后CMVR的临床效果及安全性。

1 资料和方法

1.1一般资料 以2018年12月至2019年11月苏州大学附属第一医院眼科收治的HSCT后CMVR患者9例(12只眼)为研究对象，男3例，女6例，双眼患病者3例，年龄9～68岁，平均(39.56±14.56)岁，HSCT术后2.3 ～ 13.5〔平均(5.96±3.46)〕个月确诊为CMVR。入选标准：HSCT后，经血清学和(或)房水检测CMV-DNA呈阳性，眼底改变符合CMVR诊断〔6〕，未行CMVR治疗者。排除标准：无明确血清学或房水诊断者，既往接受过更昔洛韦玻璃体腔注射治疗者，青光眼、视网膜脱离病史者，无法定期随访者。

1.2药品 注射用更昔洛韦(商品名：丽科伟)，规格：每瓶0.15 g，批号：H20030419，湖北科益药业股份有限公司生产。

1.3治疗方法 局部用药：玻璃体腔内注射更昔洛韦0.08 ml(4.00 mg)，1次/2 w，直至坏死灶完全消退或瘢痕化。玻璃体腔注射前3 d 予左氧氟沙星滴眼液滴双眼预防感染，每次1～2滴，4次/d。注射当日术前常规冲洗双眼泪道并测眼压，确认无脓性分泌物，使眼压在正常范围内，排除感染及高眼压。以3 ml灭菌注射用水稀释注射用更昔洛韦至50 mg/ml，抽取0.08 ml备用。行眼球表面麻醉，常规冲洗术眼眼睑周围皮肤及结膜囊，安尔碘消毒眼睑周围皮肤，结膜囊内滴入5%聚维酮碘消毒，静置90 s后以10 ml 生理盐水充分冲洗，注入稀释好的更昔洛韦注射液0.08 ml，于颞下方距离角膜缘3.5～4.0 mm处垂直球心刺入玻璃体腔，缓慢推注药物，注射完毕后棉签轻压注射点，确认术眼有光感后予新开封左氧氟沙星滴眼液滴眼后包封。术后予左氧氟沙星滴眼液滴术眼3 d，3次/d。

全身用药：更昔洛韦5 mg/kg静脉滴注2 w，2次/d，为诱导期治疗。之后进入维持期，更昔洛韦改为1次/d静脉滴注。如患者肝肾功能差，或在治疗过程中出现骨髓抑制等，则改用膦甲酸90 mg/kg静脉滴注。

1.4观察指标和疗效评价 于治疗前及治疗后3个月所有患者行裂隙灯显微镜、眼底镜、眼底彩色照相及血管光学相干断层扫描(OCTA)检查，测定患者的最佳矫正视力(BCVA)，黄斑中心凹视网膜厚度(CMT)，眼压(IOP)。将眼底病变范围分为4级〔7〕：<10%，≥10%且<25%，≥25%且<50%，≥50%，通过眼底彩色照相记录治疗前后眼底的病变范围。

参照文献〔8〕的方法行疗效评价，分为治愈、好转、稳定及无效。治愈：病灶消退或瘢痕化；好转：出血及渗出明显减少；稳定：无新的病灶，原病灶无扩大；无效：发现新的病灶或原病灶扩大。总有效率=治愈率+好转率。

1.5统计学处理 采用SPSS25.0 软件进行t检验、Fisher 精确检验。

2 结 果

2.1临床疗效 治疗3个月后，2只眼视网膜病灶瘢痕化，8只眼病灶明显吸收、出血减少，总有效率为83.33%。

2.2患者治疗前后BCVA、CMT、IOP比较 治疗后，患者BCVA均提高，CMT均降低，差异均有统计学意义(均P<0.05)，治疗前后IOP比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。治疗后，眼底病变范围减小，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1 患者治疗前后BCVA、CMT、IOP比较

表2 治疗前后患者眼底病变范围比较〔n(%)〕

2.3安全性评价 治疗过程中，患者无视网膜脱离、眼内压升高、视网膜毒性及眼内炎等严重并发症。治疗后结膜下出血4例(33.33%)，角膜上皮剥脱1例(8.33%)，均在1 w复诊时恢复正常。

3 讨 论

CMV是一种双链DNA病毒，是先天性病毒感染最常见的原因〔9〕，可导致消化系统、脑、肺、眼等部位的感染，如累及眼部，可导致CMVR〔10〕，主要表现为视力下降、视网膜的黄白色坏死性病灶及放射性出血〔11〕，CMVR是AIDS患者眼内感染的主要原因，在开展HAART之前，是其失明的主要原因〔6〕。近年来研究发现，CMVR也可见于非AIDS患者，如造血移植术后或者器官移植术后的免疫低下者或者恶性肿瘤接受化疗后的患者〔12〕。之前研究发现CMVR于HSCT后4～12个月确诊，患者眼前节反应轻，主要表现为视网膜的黄白色浸润坏死、颗粒状混浊及出血，CD4+T细胞的数量与视网膜病变的严重程度并不呈正比〔11〕。

HSCT后CMVR的治疗临床上尚无共识，研究证实，长期的抗病毒药物治疗能控制非AIDS的CMVR病情，减少复发〔13,14〕。有学者使用更昔洛韦1 mg玻璃体腔内注射，1次/w，连续注射4次，1个月后患者房水中CMV-DNA含量显著降低，眼底病变范围均减小，但其随访2个月后患者的BCVA变化无统计学意义〔15〕。也有研究报道更昔洛韦玻璃体腔内注射3 mg联合全身更昔洛韦静脉或口服治疗，2次/w，连续4次，能在4 w的诱导阶段结束时终止部分CMVR的治疗，而初始眼压高和伴有眼前节活动性炎症病变的患者则需要治疗时间更长〔16〕。有研究单独使用更昔洛韦玻璃体腔内注射，不联合全身抗病毒治疗，第1周以6 mg/ml大剂量注射，第2周以4.5 mg/ml注射，第3周起每周以3 mg/ml注射，1个月后房水中CMV载量降低，但其BCVA改变无差异，患者的注射次数与房水中初始CMV的DNA滴度呈正相关〔17〕。也有个案报道使用更昔洛韦4 mg/0.1 ml玻璃体腔内注射，1次/w，连续7次，联合全身静脉滴注更昔洛韦，在2.5个月后，BCVA由0.3提升至1.0，视网膜的黄白色浸润灶及出血吸收，被少量瘢痕组织替代〔18〕。本研究使用大剂量更昔洛韦4 mg玻璃体腔内注射，1次/2 w，联合全身抗病毒治疗，治疗有效率达83.33%，疗效确切，患者治疗3个月后BCVA明显提高，眼底病变范围缩小，其中2只眼视网膜坏死浸润灶全部吸收并瘢痕化。大剂量隔周注射更昔洛韦降低了患者的注药及就诊频率，减少了有创操作频次，改善了患者的依从性，提高了其舒适度及安全性，为临床上该类患者的治疗提供了一定的参考。临床上多通过眼底血管造影检查(FFA)静脉注射造影剂来明确眼底病变的活动性及范围〔19〕，FFA为有创性检查，有可能出现恶心、呕吐、过敏、感染等不良反应〔20〕。行HSCT后的患者免疫低下，FFA检查风险较高。彩色眼底照相和OCTA均为无创性眼部检查，眼底照相能直观地显示视网膜病变情况及范围，为患者的疾病进展及治疗效果提供了有力的客观证据。OCTA通过探测血管中红细胞的运动，可以得到完整且清晰的视网膜三维图像，实时显示视网膜各层结构，并能定量分析各层的血管密度、厚度等各项参数，因无须注射造影剂，为HSCT患者提供了一种更安全、便捷的检查方式，更利于患者的随访。通过OCT检查发现AIDS合并CMVR的患者其CMT高于正常，考虑CMV造成视网膜内外屏障失代偿，黄斑区的结构发生了一定的改变〔21，22〕。本研究也得到了类似发现，HSCT后CMVR的患者CMT不同程度地增厚，更昔洛韦治疗后其CMT降低，视网膜细胞的水肿及层间渗出减轻，疗效肯定。

本研究结果仍需要扩大样本量，联合多中心研究，来进一步检验。随访时间有待延长，以观察更昔洛韦局部大剂量注射对视网膜的影响，追踪眼底病变的长期治疗效果。针对目前研究，4 mg玻璃体腔内注射更昔洛韦，1次/2 w，联合全身静脉滴注抗病毒治疗对HSCT术后合并CMVR的治疗安全有效。