SGLT2抑制剂联合RAAS阻断剂干预早期糖尿病肾病进展

钟司宇 孙亚东 邢颖 谢立凯

(1长春中医药大学，吉林 长春 130117；2吉林省人民医院内分泌代谢科)

糖尿病属于慢性全身性代谢性疾病，是胰岛素分泌功能下降或对胰岛素敏感性降低所致〔1〕。我国糖尿病患者不断增加，由糖尿病导致的终末期肾脏病(ESRD)发病率已经超过了肾小球肾炎引起的终末期肾脏病，是目前造成ESRD的首要原因〔2，3〕。作为糖尿病最常见的微血管并发症之一，糖尿病肾病的发病率也在逐年升高。研究指出〔4〕，当前由糖尿病造成的截肢、脑卒中及心脏病等严重并发症都逐渐下降，但糖尿病肾病的发生率并没有明显的降低，这提示人们应特别关注糖尿病肾病带来的危害。糖尿病肾病的发病机制主要是肾小球出现硬化导致肾动脉或小动脉感染。由于临床症状不明显难以及早发现，若不及时治疗会导致病情恶化，严重时将会危及生命。早期的临床特征为蛋白尿，随着病情的发展，患者会出现水肿、高血压等症状，晚期可出现肾功能严重衰竭〔5〕。由于早期难以及时发现，糖尿病肾病的确诊多在后期，这时部分患者已处于糖尿病肾病的终末期，严重影响患者的预后。根据糖尿病肾病患者肾脏功能的进展程度，Mogensen将糖尿病肾病分为五期〔6〕：Ⅰ期：糖尿病初期，最突出的特点是肾小球的超滤过。由于肾血浆流量增加，肾小球滤过率(GFR)明显升高，在这一期没有病理组织学的损害。Ⅱ期：此期肾小球毛细血管基底膜增厚及系膜基质增宽，此时尿蛋白排泄率多为正常，在应激及运动状态下可出现间歇性蛋白尿，休息后可恢复，GFR此时轻度增高。Ⅲ期：早期糖尿病肾病期。此期出现持续微量白蛋白尿，主要表现为尿白蛋白分泌率(UAER)多持续在20～200 μg/min。此时GFR正常或高于正常。Ⅳ期：临床糖尿病肾病期。UAER多大于200 μg/min，尿蛋白增多。Ⅴ期：尿毒症期。此期患者出现水肿、高血压、血肌酐升高，多数需要透析治疗。Ⅲ期即早期糖尿病肾病期也称为拐点期，若给予及时有效的治疗可以延缓甚至逆转肾脏的损害，因此Ⅲ期也是目前研究的热点，因为糖尿病肾病的肾脏病变是慢性进展性损害，早期无明显的临床症状，所以对早期糖尿病肾病的治疗有重要意义。目前在临床上治疗糖尿病肾病的药物不断增多，治疗的方案也在不断调整〔7〕，治疗过程中要避免影响患者身心健康的同时还要确保治疗效果及药物的安全性。糖尿病肾病的发生是多种因素综合作用的结果，了解其发病机制可对糖尿病肾病进行及时有效的干预治疗。由于患者长期处于高血糖状态，不良的环境因素导致肾组织缺血、缺氧，多元醇途径的激活及糖基化终末产物的形成，都会进一步导致肾小管的纤维化及肾小球的硬化，加剧肾脏损害。高灌注、肾小球内高压及代偿升高的GFR已经被证实是造成肾脏功能异常的早期表现，导致早期肾功能异常的主要机制分别是神经血管机制和管球反馈机制，RAAS的主要作用是维持血压稳定和调节水、电解质的平衡。RAAS阻断剂通过调节肾脏血流节律，改善肾小球高灌注的病理状态进而发挥保护肾脏的作用，是目前的主要治疗手段。还可以通过抑制系膜细胞增生减轻肾间质的纤维化，减少基底蛋白的生成减缓肾脏功能的恶化，发挥肾脏保护作用〔8〕。RAAS被证实是治疗糖尿病肾病的标准用药，但RAAS阻断剂仅可使一部分糖尿病肾病患者处于早期病变状态下的肾小球高滤过状态得到改善，且还会导致严重的副作用，例如干咳、高钾血症、急性肾脏损害等。因此，急需发现适应证及耐受性更好的药物用于糖尿病肾病的治疗。钠葡萄糖协同转运体(SGLT2)抑制剂作为一种新型药物，一经上市就引起许多学者的关注。SGLT2抑制剂主要通过管球反馈机制发挥肾脏保护作用，SGLT2所介导的葡萄糖重吸收与钠的重吸收具有协同作用，致使流经致密斑的钠浓度减少，使得肾小球处于高滤过状态。SGLT2抑制剂通过抑制钠葡萄糖共转运蛋白，阻断这一效应，实现肾脏保护作用〔9〕。结合以上理论基础认为SGLT2抑制剂联合RAAS阻断剂可用于早期糖尿病肾病的治疗。早期诊断及合理预防不仅对减缓糖尿病肾病的发展十分重要，而且可减少终末期肾病的发生，减轻患者痛苦，提高生存率及改善生活质量。本实验旨在探讨SGLT2抑制剂联合RAAS阻断剂干预早期糖尿病肾病的进展以及治疗效果。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年5月至2019年7月吉林省人民医院收治的160例糖尿病肾病患者为研究对象，男90例、女70例，年龄50～70 岁，平均 (65.6±5.0)岁；糖尿病病程4～15年，平均(6.7± 1.9)年；肾脏病病程2～8年，平均(3.9±0.7)年。纳入标准：①经WHO糖尿病诊断及分型标准〔10〕确诊为早期Ⅱ型糖尿病肾病者，②年龄50～70岁，临床资料完整且配合度好，③4 w内未使用非甾体抗炎药、激素、免疫抑制剂及血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)等相关药物，④符合医学伦理学要求，患者及家属均签署知情同意书。排除标准：①原发性及高血压、冠心病、心力衰竭等继发引起的肾脏疾病②存在严重低血糖、酮症昏迷者，③存在严重肝肾功能损害，尚未停用一切保护肾功能的药物，④存在药物滥用史或药物过敏史，⑤接受长期类固醇激素、免疫抑制剂及细胞毒药物治疗者，⑥合并严重躯干性疾病，机体耐受度差者，⑦对本研究所用药物过敏者，⑧依从性差，不配合治疗者。

1.2治疗方法 均给予糖尿病相关教育、糖尿病饮食、适量运动及劳动、降压、调脂等基础治疗。患者均给予服用SGLT2抑制剂(达格列净，10 mg/片)联合RAAS阻断剂(厄贝沙坦，150 mg/片)，每d早餐后各一片顿服，总计疗程为24 w。应用时间纵向研究方法，将自身指标进行前后对照，比较治疗前后疗效及临床相关实验指标等变化。随访时间分别为8、12及24 w。观察期间遵医嘱保持生活及情绪稳定。连续治疗6个月，研究周期同为6个月。其中达格列净(国药准字 J2017004，10 mg/片)；厄贝沙坦(国药准字 J20130049，150 mg/片)。

1.3观察指标 临床指标：分别在治疗前后检测患者相关实验室指标，采用全自动生化分析仪测定血脂指标，包括血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。采用颗粒增强透射免疫比浊法测定β2-微球蛋白(MG)全自动生化分析仪检测血肌酐、尿素氮、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、 糖化血红蛋白(HbA1c)水平及尿微量白蛋白与肌酐比值(UACR)、GFR。观察并记录所有患者在治疗期间的不良反应发生情况。

1.4统计方法 采用SPSS19.0软件进行χ2检验，t检验，相关分析及多元素逐步回归分析。

2 结 果

2.1治疗前后血糖及GFR水平比较 治疗后FPG、2 h PG、HbA1c与治疗前相比显著降低(P<0.05)，GFR与治疗前相比显著升高(P<0.05)。见表1。

表1 治疗前后FPG、2 h PG、HbA1c、GFR比较

2.2治疗前后肾功能比较 治疗后血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、β2-MG及UACR与治疗前相比显著降低(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后血肌酐、尿素氮、UACR、β2-MG比较

2.3治疗前后血脂比较 TC、TG、LDL-C与治疗前相比显著降低(P<0.05)，HDL-C与治疗前相比显著升高(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后TG、TC、HDL-C、LDL-C比较

2.4不良反应发生情况比较 治疗过程中均未发生头晕、恶心、干咳、高钾血症、血管神经性水肿、腹痛、呕吐等不良反应。

3 讨 论

糖尿病肾病是糖尿病患者长期高血糖引起的肾脏血流动力学变化和内分泌代谢紊乱导致的肾小球内高压力、高滤过、高灌注，进而出现基底膜增厚和系膜基质增多，肾组织进行性变化发展至肾脏衰竭，实质上是肾纤维化的动态过程，肾纤维化包括间质纤维化和肾小球硬化，标志着肾脏受到不可逆性损伤〔11〕。作为糖尿病的主要微血管并发症之一，实质是糖尿病导致的肾小球硬化症，伴随着发病时间的延长，发生率也在逐渐升高〔12，13〕。根据发病机制，存在复杂的代谢紊乱，一旦发展到ESRD，要比其他肾脏疾病的治疗更加棘手。早期糖尿病肾病的特征是肾小球呈高滤过状态，出现微量蛋白尿，而随着患病时间的逐渐延长，患者慢慢出现水肿、高血压、大量蛋白尿、GFR下降，肾脏功能进一步恶化形成尿毒症，需要透析治疗〔14，15〕。糖尿病肾病患者中血脂异常是较为常见的现象，长期处于高血糖状态会促进血脂紊乱，而血脂异常也会进一步加剧肾脏功能的损害，二者互为因果，应重视对糖尿病肾病患者的血脂监测。本实验结果表明SGLT2抑制剂与RAAS阻断剂联合应用后可以及时降低血脂，避免血脂紊乱进而延缓糖尿病肾病的进展。RAAS阻断剂降低肾小球内压目前是糖尿病肾病全程治疗的首选药物。除了具有良好的降压效果外，还可通过调节蛋白激酶(PK)C与肾素-血管紧张素系统活性、减少足细胞损伤、抑制炎症反应、减轻氧化应激等途径缓解糖尿病肾病患者的蛋白尿、减慢肾小球硬化和肾小管间质纤维化的速度〔16〕。ACEI 和 ARB 通过调节PKC及肾素-血管紧张素系统的活性从而使糖尿病肾病的患者蛋白尿的排出减少，减缓了肾病的进展。而SGLT2抑制剂作为新型降糖药特异性表达于肾脏近曲小管上皮细胞的基底膜，其对肾脏的影响备受关注。由于其通过抑制部分血糖的重新吸收进而增加尿糖排泄来控制血糖〔17〕，根据SGLT2独特的降糖机制，在患有严重的肾脏疾病患者中是需谨慎使用，在GFR<60 ml/(min·1.73 m2)时则不应使用恩格列净，对于老年人而言也应在综合评估后谨慎用药，因为随着年龄的增加，肾脏各项功能随之下降，这一点不应忽视。尤其是在糖尿病肾病治疗中的肾脏保护作用。SGLT2抑制剂可独立于胰岛素之外对血糖的控制，降低HbA1c。还可以使体重减轻，血压和尿酸降低，更有改善肾脏血流动力学的作用，减少肾小球超滤过，使尿蛋白降低。说明SGLT2抑制剂与RAAS阻断剂联合应用后对于糖尿病肾病患者而言可有效降低尿蛋白同时具有良好的肾脏保护作用。本研究中提示SGLT2抑制剂与RAAS阻断剂联合用药安全性较高且不会增加不良反应，对于糖尿病肾病的治疗具有较高的安全性及可行性。