瑞舒伐他汀联合替格瑞洛对老年急性心肌梗死患者心肌纤维化的影响

刘建华 江蓉 周敬群 杨维华 郭院林 代文静 吕建峰

(1三峡大学附属仁和医院，湖北 宜昌 443000；2宜昌市第二人民医院急诊科)

经皮冠脉经皮冠状动脉介入(PCI)术是急性心肌梗死的首选治疗手段，可有效保护缺血心肌组织，缩小梗死范围，降低病死率〔1，2〕。但急性心肌梗死患者在PCI治疗后仍需接受其他治疗措施，但由于老年急性心肌梗死患者的基础疾病较多，合并心血管事件风险高，斑块不稳定，仅单纯采用替格瑞洛的治疗效果欠佳，需同时辅以稳定斑块、抗炎、降低血脂水平等药物治疗，以提高患者整体获益〔3，4〕。瑞舒伐他汀不仅能够有效调节血脂水平，还具有稳定斑块、抗炎、延缓动脉粥样硬化等多种作用，考虑可将该药物与替格瑞洛联合提高老年急性心肌梗死患者的治疗获益，但目前将二者联合的相关研究较为少见，联合用药的安全性及有效性尚未明确。本研究探讨瑞舒伐他汀联合替格瑞洛对老年急性心肌梗死患者心肌纤维化的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2017年1月至2019年12月三峡大学附属仁和医院接受常规+瑞舒伐他汀+替格瑞洛治疗的132例老年急性心肌梗死患者作为观察组，同期医院接受常规+替格瑞洛治疗的130老年急性心肌梗死患者作为对照组。对照组男68例，女62例；年龄65～87〔平均(72.61±4.16)〕岁；体重指数17.26～26.52〔平均(21.72±2.09)〕kg/m2。观察组男76例，女56例；年龄66～88〔平均(72.73±4.19)〕岁；体重指数17.39～26.81〔平均(21.76±2.12)〕kg/m2。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可对比性。

1.2入选标准 纳入标准：①符合急性心肌梗死诊断标准〔5〕；②临床与影像学资料均完善。排除标准：①合并肝、肾等脏器相关疾病；②合并肿瘤；③免疫系统疾病；④凝血功能异常；⑤药物过敏史；⑥近1个月内应用过抗炎、降血脂、免疫抑制剂等药物。

1.3方法 对照组给予PCI治疗+替格瑞洛。替格瑞洛用法：口服替格瑞洛片(AstraZeneca AB，国药准字J20171077)90 mg/次，2次/d，连续治疗12个月。观察组给予PCI+瑞舒伐他汀+替格瑞洛，常规治疗手段、替格瑞洛用法同对照组。瑞舒伐他汀用法：口服瑞舒伐他汀钙片〔阿斯利康药业(中国)有限公司，国药准字J20170008〕10 mg/次，1次/d，连续治疗12个月。

1.4评价指标 ①微循环功能指标：分别于治疗前、治疗12个月后，运用压力导丝测量微循环抵抗指数(IMR)和冠状动脉血流储备分数(FFR)。②心肌纤维化和心室重构：分别于治疗前、治疗12个月后，采集患者清晨空腹肘静脉血3 ml，使用武汉明德生物科技股份有限公司提供的试剂盒，采用免疫层析法检测N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平，使用上海康朗生物科技有限公司提供的试剂盒，采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验法检测基质金属蛋白酶(MMP)-9水平，使用上海纪宁酶联科技有限公司提供的试剂盒，采用酶联免疫双抗夹心法检测半乳凝素(Gal)-3水平。③心功能指标：分别于治疗前、治疗12个月后，使用心脏超声检测患者心功能，指标包括：左室舒张末期内径(LVEDD)、左室收缩末期内径(LVESD)、左室收缩末期容积(LVESV)、左室舒张末期容积(LVEDV)、左室射血分数(LVEF)。④不良反应：治疗期间，记录患者不良反应，包括出血、恶心呕吐、头痛头晕、高尿酸血症等。

1.5统计学方法 采用SPSS24.0软件进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1微循环功能指标 治疗12个月后，两组IMR均明显低于治疗前，FFR均明显高于治疗前，且观察组IMR明显低于对照组，FFR明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.001)。见表1。

表1 两组微循环功能指标比较

2.2心肌纤维化和心室重构指标 治疗12个月后，两组NT-proBNP、MMP-9、Gal-3水平均明显低于治疗前，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05，P<0.001)。见表2。

表2 两组心肌纤维化和心室重构指标比较

2.3心功能指标 治疗12个月后，两组LVEDD、LVESD、LVESV、LVEDV水平均明显低于治疗前，LVEF水平均明显高于治疗前，且观察组LVEDD、LVESD、LVESV、LVEDV水平均明显低于对照组，LVEF水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05，P<0.001)。见表3。

表3 两组心功能指标比较

2.4不良反应发生情况 两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较〔n(%)〕

3 讨 论

心肌纤维化是急性心肌梗死患者主要的间质变化，可大幅度提高患者心肌组织的僵硬程度，引发心室舒张功能异常和不良心室重构，是导致急性心肌梗死不良预后的危险因素之一〔6〕。

目前急性心肌梗死仍以PCI术作为主要治疗手段，其可快速疏通阻塞血管，恢复心肌组织的血流灌注，减少心肌梗死面积。但部分急性心肌梗死患者PCI术后会出现慢血流及无复流现象，导致心肌微循环障碍，病死率增加。故急性心肌梗死患者在接受PCI术治疗后需接受血运重建及抗性血小板聚集的相关治疗措施，以进一步缩小心肌梗死面积，改善微循环障碍，改善预后。替格瑞洛是一种抗血小板类药物，药物本身已是活性形态，无需经肝脏细胞中P450同工酶的生物转化作用即可被激活而发挥治疗效果，是目前唯一可逆结合、直接起效且经口服用药的血小板P2Y12ADP受体拮抗剂，不仅比传统药物起效更快，且对血小板凝集的抑制作用更强，当药物通过代谢清除后，血小板功能可自行恢复〔7,8〕。临床对替格瑞洛的作用机制尚未明确，但目前所提出的一种假说是替格瑞洛作为一种腺苷前体，经口服后可在体内转化为腺苷，提高血液中腺苷水平，而腺苷是体内重要内源性小分子，能够激活A1、A2A、A2b和A3等4种糖蛋白耦联腺苷受体，从而调节组织功能，阻碍动脉内膜增生，减轻血管内皮和心肌细胞的受损程度，加快冠状动脉血流循环速度，进而改善外周动脉功能，最终促进血管修复并保护心肌，改善急性心肌梗死患者的主要症状，降低心肌梗死范围〔2，9〕。但对于老年急性心肌梗死患者而言，由于患者机体各系统功能衰退、部分合并一种甚至多种基础疾病，导致仅单纯采用替格瑞洛治疗获益不佳，患者病情仍有恶化风险。可见，为急性心肌梗死在替格瑞洛治疗基础上结合其他有效药物使用极为必要〔4,10〕。

他汀类药物被证实用于急性心肌梗死的治疗有一定价值，药物对延缓患者病情发展具有积极意义〔11,12〕。瑞舒伐他汀是他汀类药物代表性药物之一，属于羟甲基戊二酰辅酶(HMG-Co)A还原酶抑制剂，具有亲水性强、易被人体细胞吸收、半衰期长、药效稳定持久等优点，能够通过抑制胆固醇的合成分泌，来调节血脂水平，从而抑制动脉粥样硬化的形成、稳定粥样硬化的斑块结构〔13〕。本研究结果表明瑞舒伐他汀联合替格瑞洛可加快老年急性心肌梗死患者的冠状动脉血流速度，加强心肌组织的血流灌注，避免出现慢血流现象，从而有效预防微血栓再次形成和脱落，改善预后。NT-proBNP是心力衰竭诊疗应用最广泛的生物标志物，可用于评估心力衰竭、心肌梗死等患者预后及评价药物疗效〔14〕。MMP-9是能够降解细胞外基质的酶类，急性心肌梗死患者体内的MMP-9水平会明显升高，并参与心室重构〔15〕。Gal-3是心肌细胞纤维化主要生物标志物，是半乳凝素家族一员，作为一种炎性因子，不仅能反映心功能变化情况，还在多器官纤维化的形成过程中占据了重要角色〔16〕。本研究患者接受瑞舒伐他汀联合替格瑞洛治疗后这些指标水平均有所改善，提示该种治疗方案可有效改善患者心肌组织和心功能，分析其原因可能是由于瑞舒伐他汀和替格瑞洛联合应用时可抑制炎症反应，同时能够减少MMP-9等基质金属蛋白酶和Gal-3的合成分泌，减弱氧化应激反应，因而在瑞舒伐他汀和替格瑞洛的联合作用下，心肌纤维化和心功能情况均有所改善。同时本研究结果还表明瑞舒伐他汀联合替格瑞洛治疗老年急性心肌梗死的安全性较高。但这一安全性结果也可能与本研究观察时间较短、纳入样本量较少有关，药物联合使用是否完全安全可行，还需要展开大样本、长时间、前瞻性、多中心的研究加以验证。