重组人血小板生成素对化疗相关性血小板减少症的预防作用

陈 露，孔天东，段方方，周寒丽，王留晏，赵晓丽，张玉洁

(河南大学附属郑州市肿瘤医院、郑州市第三人民医院肿瘤内科，河南 郑州 450000)

近年来，新型抗肿瘤治疗药物的大量应用使得肿瘤患者总体生存期、生活质量都有较大幅度的改善[1]。目前，化疗仍是抗肿瘤治疗的基石，但化疗导致的骨髓抑制是制约化疗药物疗效提升的重要因素之一，严重的骨髓抑制常导致治疗的中断或延后，从而直接影响患者的整体生存状况[2]。而在化疗相关的骨髓抑制中，尤以化疗相关性血小板减少症的临床诊治最为棘手。严重化疗相关性血小板减少症经常导致化疗药物剂量降低或化疗时间延长，甚至化疗终止或发生威胁生命的出血，影响患者的疗效，并且增加患者的医疗费用[3]。对于化疗相关性血小板减少症的治疗，目前临床处理以降低化疗药物剂量、延迟化疗进程、血小板输注、使用重组人白介素-11及重组人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin, rhTPO)等为主。但是延迟化疗及降低化疗药物剂量已经被证实可能降低肿瘤对化疗的反应及患者的总生存率[4]。肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识(2014版)已明确指出，对化疗周期内出现因血小板减少、存在出血高危因素而导致治疗中断的患者，推荐二级预防用药，预防性应用rhTPO，以期预防再发生重度血小板减少事件，从而保证化疗的顺利进行[5]。但是rhTPO二级预防方案如何使用、药物最佳剂量等尚存在争议。本研究回顾性分析郑州市第三人民医院rhTPO在化疗相关性血小板减少症二级预防中的使用情况，为化疗相关性血小板减少症临床治疗和进一步研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 入组标准1)化疗过程中使用rhTPO二级预防；2)具有出血的高风险因素者，前一周期化疗结束后血小板计数最低值<100×109个/L或血小板计数下降值≥50×109个/L：无出血的高风险因素者，前一周期化疗结束后血小板计数最低值<75×109个/L或血小板计数下降值≥50×109个/L。具有出血的高风险因素包括：既往有出血史；化疗前血小板计数<75×109个/L；接受含铂类、吉西他滨、阿糖胞苷、蒽环类等药物的化疗；既往接受过放疗，特别是长骨、扁骨(如骨盆、胸骨等)部位接受过放疗；3)经病理学确诊的实体肿瘤患者；4)病例资料完整；5)心、肝、肾功能无明显异常；6)年龄≥18岁且≤75岁；7)ECOG评分0～2分。

1.2 排除标准1)骨髓浸润引起血小板下降患者；2)血液病引起血小板计数下降患者；3)合并活动性或未控制的感染；4)缺乏必要的临床检查资料，影响结果判断；5)研究者认为需要排除的情况。

1.3 一般资料根据以上标准，本研究共纳入郑州市第三人民医院2016年1月至2018年6月收治的符合条件的患者57例，其中使用15 000 u rhTPO进行二级预防的37例为A组，使用7 500 u rhTPO进行二级预防的患者20例为B组。2组患者临床资料比较见表1。

表1 2组患者一般资料比较

1.4 用药方法A组化疗结束后24～48 h开始，给予单日rhTPO剂量为15 000 u，每天1次或隔天1次，以化疗后rhTPO治疗期间血小板计数恢复至100×109个/L为停药标准；B组rhTPO用药剂量为7 500 u，方法同A组。

1.5 观察指标观察并记录血小板计数下降值：化疗周期(化疗前7 d至下一化疗周期开始前1天)血小板计数最高值-血小板计数最低值。观察并记录，下一周期化疗开始的前1天，2组患者血小板计数回升至正常值，不影响下一周期化疗进行的患者比例。

2 结果

2.1 2组患者血小板计数下降值比较A组和B组患者前一周期血小板计数下降值分别为(40.46±29.55)×109个/L、(44.79±30.81)×109个/L，差异无统计学意义(t=0.520，P=0.605)。A组和B组患者预防周期化疗后血小板计数下降值分别为(25.52±18.50)×109个/L、(38.41±27.63)×109个/L，差异有统计学意义(t=2.013，P=0.040)。A组和B组患者预防周期化疗后血小板计数下降值均低于前一周期，其中A组比较差异有统计学意义(t=2.609，P=0.011)，而B组比较差异无统计学意义(t=0.689，P=0.495)。见表2。

表2 2组患者血小板计数下降值比较

2.2 下一周期化疗开始前血小板计数回升至正常值的患者比例A组和B组患者下一周期化疗开始前血小板计数回升至正常值的患者比例分别为75.68%(28/37)、55.00%(11/20)，差异无统计学意义(χ2=2.569，P=0.109)。

2.3 2组患者不良反应发生情况比较2组患者不良反应发生情况比较差异均无统计学意义(P<0.05)。2组患者白细胞减少、贫血、恶心呕吐、腹泻、口腔黏膜炎、乏力、神经毒性、肝功异常、心悸、肾功能异常等不良反应Ⅰ、Ⅱ度和Ⅲ、Ⅳ度发生情况比较差异均无统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者不良反应发生情况比较

3 讨论

化疗相关性血小板减少症是指抗肿瘤化疗药物产生骨髓抑制作用，尤其是对巨核细胞产生抑制作用，从而导致外周血中血小板<100×109个/L[6]。当血小板<50×109个/L时，可引起皮肤或黏膜出血，同时患者不能承受手术治疗和侵袭性检查；血小板<20×109个/L，有自发性出血的高危险性；血小板<10×109个/L，则有自发性出血的极高危险性[7]。血小板生成周期长，寿命短，约为7～14 d，每天约更新总量的1/10[8]。因此，一旦出现重度血小板减少，将直接影响化疗周期正常进行，并最终影响疗效。

TPO是骨髓巨核细胞增殖、成熟和血小板生成调控的主要因子，又称巨核细胞生长发育因子[9]。TPO主要由肝脏合成，对血小板生成具有重要影响，其通过与造血干细胞和巨核细胞膜表面的受体结合，促进巨核细胞成熟分化释放血小板[10]。rhTPO则是人工合成的TPO类似物，能起到和体内TPO相同的作用。

化疗后出现的血小板减少是影响化疗按时完成、限制化疗药物增加剂量的主要原因。国内外临床研究[11-14]发现，化疗后应用rhTPO过程中，提高其剂量可显著增加治疗效果，且安全性高，患者耐受性好。但对上一化疗周期血小板计数下降明显或出现风险较大的患者，本周期在血小板计数下降前就开始进行二级预防的临床研究数据很少，且多集中在血液肿瘤。Fanucchi等[15]在53例非小细胞肺癌患者中进行了重组人巨核细胞生长和发育因子的Ⅱ期临床试验，结果显示，与安慰剂比较，化疗后连续10 d皮下注射重组人巨核细胞生长和发育因子0.03～5.0 μg/(kg·d)可明显提高化疗后血小板计数的最低值，并大大缩短化疗后血小板计数恢复时间。柯传庆等[7]进行的一项回顾性研究显示，化疗后rhTPO提升血小板的最有效时间是8～14 d，超过14 d继续使用并不增加疗效。Zhang等[16]进行的一项荟萃分析纳入了3项有关在实体瘤中预防使用rhTPO的随机对照研究，结果表明在实体瘤化疗中是否预防使用rhTPO尚没有定论，也没有太多的证据支持预防应用rhTPO能防止化疗相关性血小板减少症的发生。

本研究回顾性分析了57例化疗后给予预防应用rhTPO的出血高风险人群，其中15 000 u者37例、7 500 u者20例,观察其二级预防效果。结果表明：A组和B组患者预防周期化疗后血小板计数下降值分别为(25.52±18.50)×109个/L、(38.41±27.63)×109个/L，差异有统计学意义(t=2.013，P=0.040)。A组和B组患者预防周期化疗后血小板计数下降值均低于前一周期的(40.46±29.55)×109个/L、(44.79±30.81)×109个/L，其中A组比较差异有统计学意义(t=2.607，P=0.011)，而B组比较差异无统计学意义(t=0.689，P=0.495)。这提示15 000 u较7 500 u更适合二级预防使用。

另外本研究还统计了在下一周期化疗开始前血小板计数回升至正常值且不影响下一周期化疗的患者比例。结果显示：A组和B组患者下一周期化疗开始前血小板计数回升至正常值的患者比例分别为75.68%(28/37)、55.00%(11/20)，差异无统计学意义(χ2=2.569，P=0.109)。可能与2组样本量过小有关。

在安全性方面，rhTPO 15 000 u和7 500 u患者无明显差异，说明使用高剂量二级预防在发挥更好临床疗效的同时并不增加不良反应和安全性风险，值得临床推荐尝试使用。

总之，本研究初步明确高剂量rhTPO在化疗相关性血小板减少症的二级预防方面具有较好的临床效果，且不增加不良反应。但本研究也存在入组样本量少的问题，且为回顾性分析数据，尚需在今后开展前瞻性随机对照及更大剂量rhTPO的预防效果研究。