微波辅助合成N-(2-嘧啶基)吲哚化合物

朱 琳, 张首国, 彭 涛*, 王 林1,*

(1. 广东药科大学 药学院，广东 广州 510006； 2. 军事医学研究院 辐射医学研究所，北京 100850)

吲哚类化合物是分布最广泛的天然杂环化合物之一，具有多种生物活性，在医药、农业、化工等领域具有重要的应用价值[1-2]。由于吲哚电子分布的差别，酰化、炔化、烯基化等官能团化优先发生在吲哚的更活泼的C3位置，直接对吲哚的C—H键进行官能团化反应是一种获得吲哚衍生物的便捷途径[3-4]。近年来，通过过渡金属活化C—H键实现对吲哚C2位置选择性官能团化的反应越来越受到重视[2]。该方法首先在吲哚的氮原子上引入嘧啶导向基，嘧啶基团引导过渡金属催化剂活化C2位置的C—H键，进而实现C2位置的官能团化。目前，吲哚选择性C2官能团化反应中常用的过渡金属包括Rh、 Pd、 Cu、 Mn等，可方便地在C2位置引入醛基[5]、氯原子[6]、甲硫基[7]、苯甲酰基[8]、烷氧羰基[9]、氰基[10-11]、苯并噁唑[12]等基团。

Scheme 1

N-(2-嘧啶基)吲哚类化合物是吲哚C2官能团化反应的重要原料，主要合成方法包括：2-氯嘧啶与吲哚为原料，氢化钠为碱，在DMF中于150 ℃反应12 h[12]；在纳米氧化铜催化下，2-氯嘧啶与吲哚在碳酸钾-DMF中反应[13]；在四(三苯基磷)钯催化下，2-溴嘧啶与吲哚硼酸酯在甲苯-水-乙醇混合液中发生C—N偶联反应[14]。上述方法需使用危险化学品、昂贵的纳米催化剂，且反应时间较长，不适用于N-(2-嘧啶基)吲哚化合物的快速合成。

微波辅助合成与传统合成方法相比，具有反应时间短、收率高、副反应少、合成效率高等优点[15]。鉴于此，本文开发了微波辅助合成N-(2-嘧啶基)吲哚化合物的方法，以取代吲哚和2-氯嘧啶为原料，在DMSO中以碳酸铯为碱，通过微波辅助合成在5 min内高收率地合成了4个N-(2-嘧啶基)吲哚化合物(2a～2d, Scheme 1)，其结构经1H NMR和13C NMR 确证。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

XH100B型微波催化合成仪；YRT-3型熔点仪；Bruker 400 MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS 为内标)。

所用试剂均为化学纯或分析纯。

1.2 2a～2d的合成通法

将1a～1d5.0 mmol, 2-氯嘧啶7.5 mmol, DMSO 12 mL 和碳酸铯7.5 mmol加入反应瓶中，开启微波，搅拌下于500 W、 145 ℃反应5 min。冷却至室温，倾入100 mL水中，用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化得2a～2d。

N-(2-嘧啶基)吲哚(2a): 白色固体，收率95.4%, m.p.84～85 ℃;1H NMR(DMSO-d6， 400 MHz)δ: 8.88(d,J=4.8 Hz, 2H), 8.75(dd,J=8.4 Hz, 0.8 Hz, 1H), 8.29(d,J=3.6 Hz, 1H), 7.69～7.63(m, 1H), 7.38～7.30(m, 2H), 7.23(td,J=7.5 Hz, 1.1 Hz, 1H), 6.80(dd,J=3.6 Hz, 0.8 Hz, 1H);13C NMR(DMSO, 101 MHz)δ: 159.40, 157.37, 135.13, 131.27, 126.16, 123.99, 122.51, 121.37, 117.68, 116.38, 107.26。

N-(2-嘧啶基)-4-甲基吲哚(2b): 白色固体，收率80.4%, m.p.114～116 ℃;1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 8.87(d,J=4.8 Hz, 2H), 8.57(dd,J=8.4 Hz, 0.6 Hz, 1H), 8.28(d,J=3.7 Hz, 1H), 7.35(t,J=4.8 Hz, 1H), 7.22(dd,J=8.3 Hz, 7.3 Hz, 1H), 7.06～7.02(m, 1H), 6.84(dd,J=3.7 Hz, 0.8 Hz, 1H), 2.52(s, 3H);13C NMR(DMSO, 101 MHz)δ: 159.37, 157.39, 134.91, 130.87, 130.15, 125.55, 124.02, 122.82, 117.65, 114.00, 105.72, 18.75。

N-(2-嘧啶基)-4-氟吲哚(2c): 白色固体，收率85.2%, m.p.101～103 ℃;1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 8.91(d,J=4.8 Hz, 2H), 8.59(d,J=8.4 Hz, 1H), 8.32(d,J=3.7 Hz, 1H), 7.42(t,J=4.8 Hz, 1H), 7.34(td,J=8.2 Hz, 5.7 Hz, 1H), 7.10～7.03(m, 1H), 6.88(dd,J=3.7 Hz, 0.6 Hz, 1H);13C NMR(DMSO, 101 MHz)δ: 159.52, 156.96(d,J=39.7 Hz), 154.33, 137.30(d,J=10.2 Hz), 126.70, 124.89(d,J=7.6 Hz), 119.63(d,J=22.3 Hz), 118.27, 112.93(d,J=3.5 Hz), 107.59(d,J=18.2 Hz), 102.26。

N-(2-嘧啶基)-4-氯吲哚(2d): 白色固体，收率81.5%, m.p.114～116 ℃;1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 8.91(d,J=4.8 Hz, 2H), 8.72(ddd,J=7.3 Hz, 1.9 Hz, 0.5 Hz, 1H), 8.39(d,J=3.7 Hz, 1H), 7.42(t,J=4.8 Hz, 1H), 7.37～7.30(m, 2H), 6.84(dd,J=3.7 Hz, 0.5 Hz, 1H);13C NMR(DMSO, 101 MHz)δ: 159.53, 157.05, 135.86, 129.48, 127.38, 125.16, 125.02, 122.15, 118.34, 115.41, 104.71。

表1 反应条件对化合物2a收率的影响

2 结果与讨论

2.1 反应条件优化

以1a与2-氯嘧啶合成2a的反应为模板反应，对反应条件进行了优化。分别考察了碱、溶剂、反应时间、反应温度和微波功率对2a收率的影响，结果如表1。由表1可知，碱对反应具有重要影响，考虑到实验室使用的安全性和经济性，本实验将碱限定于氢氧化物和碳酸盐。对于多模常压微波合成仪而言，能达到的最高反应温度为溶剂的沸点，因此反应的溶剂本实验限定于沸点高、对微波吸收好的DMF和DMSO。

初始反应以氢氧化钾为碱、DMF为溶剂，于500 W、 145 ℃微波反应20 min，经分离纯化，2a收率为42.5%(Entry 1)。同样条件下，使用氢氧化钠为碱收率明显提高，为61.8%(Entry 2)；使用碳酸钾收率降为29.6%(Entry 3)；收率最高的为碳酸铯，可达72.7%(Entry 4)。固定碳酸铯为碱，为了增加碳酸铯的溶解性，使用DMF溶液为溶剂，收率降为25.8%(Entry 5)。使用DMSO为溶剂后，收率提高到96.0%(Entry 6)。将反应时间减少为10 min、 5 min，收率为95.7%、 95.4%(Entry 7， Entry 8)，变化不明显；将反应温度升高至160℃，收率无明显变化，为95.2%(Entry 9)，而降为130 ℃、120 ℃后，收率降为90.3%， 60.5%(Entry 10， Entry 11)。将反应温度固定为145 ℃，微波催化合成仪功率设定为600 W时，相应收率无显著差别，为95.8%(Entry 13)，而设定为400 W时，发现反应液在5 min内，最高温度只能升至129.7 ℃，无法达到设定温度(Entry 12)。多模微波合成仪反应功率的设定与溶剂种类和体积等因素相关，在溶剂种类和体积确定的情况下，有一个最佳匹配功率，功率过低会导致升温速度较慢，功率过高会导致常压反应出现溶剂过热爆沸的现象。考虑收率和能源利用率等方面，确定最优的微波反应条件为：500 W、 145 ℃反应5 min。作为对比，采用传统油浴加热方式进行反应，反应60 min，收率87.4%(Entry 14)。多模微波合成仪的优点是反应腔体较大，适于放大合成，将反应投料量放大10倍(50 mmol)，收率依然可以达到90.0%(Entry 15)。

Scheme 2

2.2 底物拓展

在最佳微波反应条件下进行了底物拓展，结果表明，4-位取代的吲哚化合物均可与2-氯嘧啶顺利反应，收率大于80%。与无取代基的吲哚相比，4-位取代吲哚化合物的反应收率有所降低，其中4-位为吸电子取代基(氟)的底物，收率高于4-位为供电子取代基(甲基)的底物。

2.3 反应机理

根据实验结果，提出可能的反应机理如Scheme 2所示：吲哚化合物在碳酸铯的作用下脱去氮上的氢原子生成氮负离子，这是一个酸碱平衡反应，由于微波的电磁场效应使得氮负离子的稳定性增强，平衡更多的向右移动。氮负离子再与2-氯嘧啶发生亲核取代反应得到产物，在这一步反应中微波的热效应可以加速反应的进行。微波通过电磁场效应和热效应，使微波辅助的N-(2-嘧啶基)吲哚化合物的合成速率和收率均优于传统合成方法。

以吲哚、取代吲哚和2-氯嘧啶为原料，通过微波辅助合成了4个N-(2-嘧啶基)吲哚化合物。与已报道的方法相比，该方法具有安全性好、成本较低、反应时间短、收率较高等优点。