达格列净对2型糖尿病合并高尿酸血症患者尿酸水平的影响

丁双慧 金秀平 樊雅晴

华北理工大学附属医院 河北唐山 063000

2型糖尿病(T2DM)和高尿酸血症(HUA)均为代谢性疾病，随着现代生活方式的改变，两种疾病患病率逐渐增加。 血尿酸(SUA)水平的升高与糖尿病肾病、糖尿病患者发生心脏不良事件及周围血管病变等密切相关[1]。有研究表明SUA水平与糖尿病肾病微量蛋白尿及尿白蛋白进展有关[2]，HUA是糖尿病、高血压、高血脂、心血管疾病、慢性肾病的独立危险因素。SUA大部分经肾脏排泄，T2DM患者肾小管钠- 葡萄糖转运蛋白与肾小管葡萄糖的重吸收和尿酸的排泄紧密相关。有研究[3]表明钠- 葡萄糖协同转运蛋白抑制剂2(SGLT2)可通过增加T2DM患者尿糖的排泄，促进其尿酸排泄。达格列净属于SGLT2，是一种新型口服降糖药物，其对T2DM患者SUA及尿UA是否有类似影响尚不明确。本研究拟通过达格列净联合胰岛素治疗T2DM合并HUA患者，观察达格列净对其UA水平的影响。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取华北理工大学附属医院2018年10月～2019年10月住院的T2DM患者90例。采用随机、对照的实验性研究，将90例患者随机分为观察组(给予达格列净联合胰岛素治疗)40例与对照组(给予胰岛素治疗)50例 。纳入标准：①符合1999年WHO糖尿病诊断标准及1998年WHO高尿酸血症诊断标准；②应用胰岛素治疗>5个月；③胰岛素治疗用量>20U/d血糖仍不达标者；④糖化血红蛋白(HbA1c)>7%；⑤HUA不合并痛风者。排除标准：①Ⅰ型糖尿病；②特殊类型糖尿病；③糖尿病各种急性并发症者，严重肝、肾功能不全及甲状腺功能异常者；④妊娠、哺乳期者；⑤应用噻嗪类、袢利尿剂、大剂量阿司匹林者。

1.2治疗方法 所有患者均给予低嘌呤糖尿病饮食、运动治疗，采用胰岛素治疗。观察组在胰岛素治疗基础上加用达格列净10mg(安达唐/FORXIGA，AstraZeneca Pharmaceuticals LP，进口药品注册证号：H20170119；批准文号：J20170040)口服1/d。两组根据血糖调整胰岛素剂量，疗程12周，4周内分泌科门诊随诊1次。

1.3观察指标 观察治疗前后两组患者SUA、24小时尿UA、空腹血糖(FPG)、HbA1c、胰岛素用量变化。

2 结果

2.1一般情况比较 本研究共纳入T2DM合并HUA患者90例，其中观察组40例中1例因低血糖退出实验，失访2例，完成37例。对照组50例中失访1例，完成49例。对两组患者的年龄、病程、体质量、体质量指数(BMI)、身高、性别、吸烟史、HbA1c、胰岛素用量、FPG进行方差同质性检验，方差齐。对所有数据进行t检验或χ2检验，结果提示两组患者入组前年龄、病程、体质量、性别、吸烟史、HbA1c、胰岛素用量、FPG组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)，说明患者一般资料均衡可比。见表1。

表1 两组一般资料比较

组别n吸烟史(例)有无空腹血糖(mmol/L)HbA1c(%)胰岛素用量(U/d)餐后2h血糖( mmol/L )观察组37191810.97±1.838.79±1.1143.08±6.5110.98±1.83对照组49292010.61±1.098.55±1.0741.96±4.8610.62±1.07t/χ2值0.5241.1271.0060.9311.948P值0.3070.2630.3170.3540.273

2.2两组SUA水平比较 治疗前两组SUA水平组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组与治疗前比较均下降，差异有统计学意义(P<0.05)，但两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后SUA水平比较

2.3两组24小时尿UA排泄情况比较 治疗前两组24小时尿UA水平组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后观察组较治疗前增加，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组较治疗前减少，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后观察组24小时尿UA排泄量明显高于对照组。见表3。

表3 两组治疗前后24小时尿UA排泄情况比较

2.4两组血糖、HbA1c水平及胰岛素用量比较 治疗前两组HbA1c、FPG、2hPG、胰岛素用量组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后观察组FPG、2hPG、HbA1c水平下降，胰岛素用量减少，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)；对照组胰岛素用量增加，FPG、2hPG、HbA1c水平降低，与疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后两组间比较HbA1c水平、胰岛素用量差异有统计学意义(P<0.05)，而FPG、2hPG水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后血糖、HbA1c及胰岛素用量比较

2.5两组不良反应比较 观察组5例轻度低血糖，发生率为13.51%；对照组12例轻度低血糖，发生率为24.49%；均无严重低血糖发生。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=1.601，P>0.05)。

3 讨论

25%糖尿病患者合并HUA，尿盐酸沉积到胰腺会损害胰岛，影响胰岛功能。糖尿病和HUA均会导致多个靶器官受损，引发冠心病、高血压、脑卒中等多种合并症。随着生活方式的改变，糖尿病、HUA、脂代谢异常等代谢性疾病患病率逐年增高。Krishnan Eswar[4]使用Cox比例风险回归模型分析了美国5012人，年龄在18～30岁，随访15年，以评估HUA在年轻人中糖尿病和下丘脑-垂体-性腺轴(HPG)受损及胰岛素抵抗的标志物的效用。结果显示糖尿病和HPG受损及存在胰岛素抵抗的年轻人中HUA(SUA>7mg / dLvs.≤7.0mg/dL)分别为1.87(95%CI：1.33、2.62)、1.36(95%CI：1.23、1.51)和1.25(95%CI：1.04，1.52)。SUA浓度较高的人群中糖尿病前期胰岛素抵抗和HPG受损发生率较高。正常人肾脏在葡萄糖稳态之中发挥着重要的作用，肾脏葡萄糖滤过180g/d，重吸收180g/d，尿糖净余0g/d[5-6]。糖尿病患者肾糖阈升高，肾小管重吸收葡萄糖增加，加重高血糖。SGLT-2是钠-葡萄糖转运蛋白2，在肾脏肾近曲小管促进肾小管葡萄糖重吸收。SGLT-2抑制剂达格列净抑制肾小管葡萄糖重吸收，使肾脏每天可排除70g葡萄糖，降低血糖1.5～1.9mmol/L，降低1.5%HbA1c[7]。本研究观察了T2DM合并HUA患者，使用胰岛素基础上加用达格列净治疗12周，结果显示加用达格列净10mg/d，可减少胰岛素用量8U/d，FPG下降3.36mmol/L，HbA1c下降2.64%。同时促进UA排泄降低SUA水平。

Fouad Mohamed等研究SUA与T2DM中高血压、早期肾病和慢性肾脏病(CKD)进展之间的关系，通过观察986名参与者发现SUA水平越高越加快早期肾病和CKD发生进展[8]。Chuengsamarn S等[9]调查SUA、微量白蛋白尿与T2DM患者的慢性微、大血管并发症之间的关联，横断面研究招募了608名T2DM患者，使用逻辑回归分析UA、微量白蛋白尿水平与几种慢性血管并发症之间的比值比。研究显示T2DM患者的慢性血管并发症的患病率与UA水平升高显著相关，监测UA和微量白蛋白尿水平可为存在慢性微、大血管并发症的T2DM患者提供预测价值。Choi YJ等[10]调查了HUA患者，UA通过在胰岛素诱导的NO产生方面促进血管胰岛素抵抗而诱导内皮功能障碍。一项荟萃分析描述SGLT2抑制剂对T2DM患者SUA的影响,结果证实任何一种SGLT2抑制剂均显著降低SUA水平，对早期糖尿病患者SUA降低更明显，达格列净随着剂量增加SUA水平逐渐降低，对糖尿病合并HUA的患者有益[11]。本研究结果显示胰岛素联合达格列净治疗12周，SUA降低94μmmol/L,尿UA排泄增加，说明达格列净降低SUA作用与促进肾脏UA排泄增加有关，但仍需进一步研究达格列净降低SUA的机制。Toyoki D等[12]通过动物实验研究，链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病大鼠给予渗透皮下注射胰岛素微型泵3U/d，7天后肾脏UA排泄量急剧下降，结果显示胰岛素治疗可增加糖尿病大鼠尿酸盐表达转运蛋白1(URAT1)水平，并降低转运蛋白ATP结合亚家族G成员2(ABCG2)水平，减少尿UA排泄。同时观察发现胰岛素可增高URAT1水平在NRK-52E细胞中的表达，为胰岛素对UA转运机制的影响提供依据。SGLT2抑制剂对URAT1或ABCG2水平没有影响，促进尿酸排泄。本研究显示观察组可减少胰岛素用量降低血糖水平，减少UA在肾脏的重吸收，降低SUA水平。而对照组24小时尿UA排泄减少，SUA水平下降可能与低嘌呤饮食、大量饮水有关，具体降SUA水平需进一步研究。

达格列净联合胰岛素治疗T2DM合并HUA患者，在减少胰岛素用量、降低血糖的同时降低SUA水平，应进一步研究其降低SUA机制，为T2DM合并HUA患者减少痛风发作提供理论依据。