地高辛注射液急诊临床使用指引

广东省医师协会急诊医师分会 广东省急诊医学医疗质量控制中心

急诊科是急性心衰和急性房颤患者入院的门户，针对急诊抢救患者，优化院前急救干预十分重要，要迅速建立静脉通路，根据病情合理应用强心剂、利尿剂和扩管剂。洋地黄类药物是经典的强心剂，应用历史悠久，早在1542年记载在书中，1785 年其药理作用已逐渐完善。

我国常用的洋地黄类药物针剂一直是西地兰（去乙酰毛花苷注射液）。西地兰作为洋地黄的原生苷元需要在体内转化为次生苷元的地高辛发挥药物疗效。国外常用的洋黄类针剂是地高辛注射液，且在各大国外指南中均有推荐：（1）2020 欧洲房颤指南：对LVEF<40%的房颤患者，推荐使用β 受体阻滞剂和/或地高辛控制心率（I 类，B 级）［1］（2）2019 美国房颤指南：无预激的情况下，可考虑静脉应用地高辛控制房颤合并心衰患者的心室率（I 类，B 级）［2］；（2）2016 欧洲心衰指南：对于房颤合并心衰（NYHA 心功能I～III 级）的患者，若应用β 受体阻滞剂效果不佳、不能耐受或存在禁忌时，可考虑应用地高辛控制心室率（II a 类，B级）；对于房颤合并心衰（NYHA 心功能IV 级）患者，出现快速心室率，可考虑静脉应用地高辛以控制心室率（II a 类，B 级）［3］。目前国内已有直接活性成分的地高辛注射液在临床中应用，但是临床工作者对使用此药物存在一定的困惑。为帮助广大急诊临床医生合理、规范使用地高辛注射液，由广东省医师协会急诊医师分会、广东省急诊医学医疗质量控制中心组织专家，根据国内外临床研究成果，结合中国国情及临床实践，撰写本临床使用指引。

1 药理学特性［4］

地高辛是Na+-K+-ATP 酶抑制剂，作用机制包括：（1）正性肌力作用：通过抑制心肌细胞膜Na+-K+-ATP 酶，使细胞内Na+浓度升高，进而促进Na+与Ca2+交换，增加心肌细胞内Ca2+浓度，增加心肌收缩力，提高心输出量，但并不增加心肌耗氧量。（2）影响心脏电生理：地高辛可提高迷走神经兴奋性和颈动脉窦、主动脉弓及心内压力感受器的敏感性，降低窦房结自律性、减慢房室结传导速度，故能减慢心率，有负性频率作用。可提高浦肯野纤维的自律性并缩短其有效不应期；激活钙-钙调蛋白激酶Ⅱ诱导的心肌细胞肌浆网兰尼碱受体（ryanodine receptor，RyR）磷酸化，增加肌浆网内Ca2+的自发性泄漏，增强心脏的自主活动；诱导的细胞内Ca2+增多会引起延迟后除极，从而引起期前收缩和持续性室性心律失常。（3）调节神经内分泌系统：治疗浓度的地高辛可抑制交感神经活性，增强迷走神经活性。同时可抑制肾脏的Na+-K+-ATP 酶，减少肾素分泌。目前认为除正性肌力作用外，洋地黄类药物还可通过抑制神经-内分泌系统过度激活发挥治疗心衰的作用。

2 临床应用

2.1 在心衰中的应用急性心力衰竭是指继发于心脏功能异常而迅速发生或恶化的症状和体征并伴有血浆利钠肽水平的升高，既可以是急性起病，也可以表现为慢性心力衰竭急性失代偿，其中后者更为多见，约占70%～80%。临床上最为常见的AHF 是急性左心衰，急性右心衰虽较少见，但近年有增加的趋势。

AHF 是常见急症，常危及生命，必须快速诊断和紧急抢救治疗。AHF 预后很差，住院病死率为3%，6 个月的再住院率约50%，5年病死率高达60%。近年来，绝大多数AHF 患者在急诊科首诊和救治［5］。

AHF 首先了解患者的病史，全面评估淤血和（或）低灌注表现，将AHF 分为4 型：干暖、干冷、湿暖、湿冷。其中干冷、湿冷的患者需要使用正性肌力药物。

现有的四类正性肌力药物，洋地黄类是其中一类。2010 中国急性心力衰竭诊断和治疗中，洋地黄针剂为左心衰初始治疗方案。地高辛可以增加心肌收缩力，有效改善血液动力学，增加心衰患者心脏指数，降低肺部毛细血管楔压，同时不增加心肌耗氧，地高辛可以改善压力感受器的敏感性，进而抑制异常兴奋的交感神经，也正切合现在心衰神经内分泌的治疗理念。

地高辛半衰期36 小时，对于终末期的心衰患者，给药更加方便。同时，由于长期心衰的患者，β 受体的数量会明显下调，而Na+-K+-ATP 酶的浓度不受影响，所以心衰患者对于地高辛的敏感性依然较高，疗效更加明显［6］。

2.2 房颤中的应用心房颤动，简称房颤，是一种严重的心房电活动紊乱，指心房规律的电活动消失，取而代之的是快而无序的颤动波，是临床上最常见的心律失常之一。急性房颤发作是指房颤首次发作、阵发性房颤发作期、以及持续性或永久性房颤发生快速心室率和症状加重，常由于心室率过快和不规则，出现症状突然明显加重，包括心悸、气短、乏力、头晕；更严重的包括静息状态呼吸困难、胸痛、晕厥前驱或者间歇性晕厥等，因此需要及时治疗。截至2017 年，全球房颤患者估测约3754 万例。发病率为0.51‰，在接下来的30 年里房颤病人将会增加3 倍［7］。房颤分为初发房颤、阵发性房颤、持续性房颤、长程持续性房颤、永久性房颤［8］。根据病人情况采取心率控制或者节律控制。心室率控制是目前房颤管理的主要策略，也是房颤治疗的基本目标之一，通常可明显改善房颤相关症状。2016 年ESC 房颤指南中，起始控制心室率<110bpm，而中国心律失常紧急专家共识中，心房颤动急性发作期心室率控制的目标为80～100bpm。心室率控制的常用药物包括β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙离子拮抗剂（维拉帕米和地尔硫卓）、洋地黄类及某些抗心律失常药物（例如胺碘酮）［9］。

地高辛注射液具有正性肌力和负性频率作用，在降低心率的同时，增加心肌收缩力，无低血压风险。也可与β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙离子拮抗剂联用，更好更平稳的降低心率，抵消以上两类药物的负性肌力作用，降低低血压的发生风险。

2.3 房颤合并心衰心衰和房颤互为因果，心衰患者中，约有34%的患者合并房颤/房扑［10］，房颤的发生也会使左心室功能受损，加重心肌缺血与耗氧。

地高辛兼具的四大作用机制，正性肌力作用，负性频率作用，心脏电生理作用，神经内分泌作用，可以很好的契合心衰合并房颤患者的治疗需求，增加心肌收缩力，提高心输出量，降低心率，改善异常兴奋的交感神经。所以一直在急性心衰伴快速心室率房颤的患者中是一线用药。

3 使用方法

3.1 用法及用量地高辛注射液适用于急性和慢性心功能不全；适用于控制伴有快速心室率的心房颤动、心房扑动患者的心室率及室上性心动过速。

（1）成人常用量静脉注射：首次给药0.25～0.5 mg，稀释后缓慢注射，2 个小时内按需追加0.25mg，但总量不超过1㎎；维持量0.125～0.5 mg，每日1 次；疗程建议3-5 天。溶媒可选择灭菌注射用水、0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液，稀释4 倍及以上体积。也可以选择微泵注射，泵注速度建议1 ml/min。注射时间建议5-20 分钟，避免输注过快导致全身或者冠状动脉收缩。

（2）小儿常用量静脉注射：按下列剂量分3 次或每6～8小时给予。早产新生儿按体重0.015～0.025 mg/kg；足月新生儿按体重0.02～0.03 mg/kg；1 月～2 岁按体重0.04～0.05 mg/kg；2～5 岁 按 体 重0.025～0.035mg/kg；5～10 岁 按 体 重0.015～0.03 mg/kg；10 岁或10 岁以上照成人常用量。维持量：洋地黄化后24 小时内开始。早产新生儿为洋地黄化总量的20%～30%，分2～3 次等份给予；足月新生儿、婴儿和10 岁以下小儿，为洋地黄化总量的25%～35%，分2～3 次等份给予；10 岁或10 岁以上，为洋地黄化总量的25%～35%，每日1 次。

（3）特殊情况：①慢性心衰患者长期口服地高辛片剂，急性发作时地高辛注射液的用法用量长期口服地高辛的患者，体内有一定的地高辛的血药浓度，但是当急性发作时，需要更大剂量的地高辛才能快速发恢作用，达成稳定患者症状的目的。所以建议小剂量注射液起始，逐渐增加，监测地高辛血药浓度，同时停用口服地高辛，待病情稳定后，再转为口服用药。②已使用过西地兰的患者，地高辛注射液的用法用量由于西地兰在体内的转化率并不明确，血药浓度参考的也为地高辛，所以并不能准确测定西地兰在体内的血药浓度，这对下一步用药带来极大的安全隐患，所以推荐起始使用直接活性成分的地高辛注射液。③肾功能不全患者的用法用量在之前负荷剂量策略下，肌酐清除率<60ml/min 的患者比肌酐清除率>60ml/min 的患者更容易接近中毒血清地高辛浓度。肌酐清除率<60ml/min 的患者应当按照体重情况，适当减少负荷剂量，以降低中毒反应发发生，患者剂量应调整为6-10 μg/kg，相比肾功能正常患者剂量减半。同时监测血药浓度。④肝功能不全患者用药：地高辛代谢不依赖细胞色素P450 系统，因此肝功能异常患者使用地高辛注射液无需调整剂量。⑤老年患者用药：老年人肝肾功能不全，表观分布容积减小或电解质紊乱，且病情相对复杂，需多种药物联合使用，对本品耐受性可能降低，需酌情减少剂量。⑥孕妇及哺乳期妇女用药：地高辛可通过胎盘。故妊娠后期母体用量可能增加，分娩后6 周须减量。地高辛可排入乳汁。哺乳期妇女应用须权衡利弊。⑦种族：地高辛主要通过肾脏以原型排出，并且由于在不同种族间肌酐清除率没有显著差异，因此由种族而产生药代动力学差异的可能性不大。

（5）用药期间需监测：①心率和心律：记录静息和运动后心率，定期复查心电图，必要时进行心电监测或做24h动态心电图。②肾功能和电解质：监测血钾、钙、镁水平。③症状和体征：包括心衰和房颤的症状及体征，注意有无洋地黄中毒相关症状。④地高辛血药浓度：一般情况在医院条件符合下用药期间需监测血药浓度，应在注射后6-8h 后抽血检查，建议血药浓度维持在2.0μg/L 以下。如出现早期洋地黄中毒相关症状，需立即停药并抽血检查地高辛血药浓度

3.2 不良反应及中毒处理洋地黄中毒常见的不良反应包括：促心律失常、胃纳不佳或恶心、呕吐（刺激延髓中枢）、下腹痛、异常的无力、软弱。少见的反应包括：视力模糊或“色视”（如黄视、绿视）、腹泻、中枢神经系统反应如精神抑郁或错乱。罕见的反应包括：嗜睡、头痛及皮疹、寻麻疹（过敏反应）。在洋地黄的中毒表现中，促心律失常最重要，最常见者为室性早搏，约占促心律失常不良反应的33%。其次为房室传导阻滞，阵发性或加速性交界性心动过速，阵发性房性心动过速伴房室传导阻滞，室性心动过速、窦性停搏、心室颤动等。儿童中心律失常比其他反应多见，但室性心律失常比成人少见。新生儿可有P-R 间期延长。

临床怀疑洋地黄类药物中毒时应立即停用洋地黄类药物，同时停用可引起低钾血症的药物。应纠正低钾血症和低镁血症，应予口服或静脉补钾，将血钾补充至4.5～5.0 mmol/L。但存在高钾血症、窦房阻滞、窦性停搏及高度房室传导阻滞者禁止补钾。洋地黄中毒出现快速心律失常时，处理方法详见表1

3.3 注意事项 地高辛注射液在以下情况禁忌使用：

表1 洋地黄中毒处理方法

（1）洋地黄中毒及过敏为绝对禁忌证。

（2）禁忌与钙注射剂合用。

（3）单纯二尖瓣狭窄窦性心律忌用洋地黄。二狭时，左室负荷并不重，只有减慢心率、延长舒张期，方能增加左房对左室的充盈以减轻肺淤血，增加心排血量。洋地黄减慢窦性心率作用不明显，用后反会因右室收缩加强、进入肺循环血量增加而加重肺淤血。

（4）肥厚型心肌病无论有无流出道梗阻均为舒张功能障碍，梗阻型者单独使用包括洋地黄在内的正性肌力药物又会加重流出道梗阻。因此，无心衰时仅用改善舒张功能的药物、忌用洋地黄等正性肌力药；晚期心脏扩大合并收缩性心衰或合并室上速、快速房扑及房颤时，应在改善舒张功能药物基础上合用洋地黄。

（5）预激综合证合并旁道前传的房扑和房颤禁用洋地黄，因其缩短旁道不应期，同时延长正道不应期，用后会使旁道下传的心室率进一步加快、有诱发室速和室颤的危险。预激综合证合并逆向型室上性心动过速也应慎用洋地黄。

（6）治疗剂量的洋地黄用于一般窦缓、无症状短暂窦停搏很少使病情加重，也不至延长心动过速后窦停搏时间；但在病窦综合症时可能会使病情恶化。因此，病窦综合征及Ⅱ度以上房室传导阻滞（AVB）禁用洋地黄。I 度AVB 慎用洋地黄。

（7）急性心肌梗死（AMI）、尤其是头24h 内尽量不用洋地黄。此时心衰主要由心肌坏死和缺血引起，洋地黄仅增加正常心肌收缩力，对坏死心肌并无作用；洋地黄还会增加心脏收缩的不协调性及心肌耗氧量；加之此时交感神经过度兴奋及缺血心肌对洋地黄的敏感性增加，又会诱发心律失常。若AMI 心衰合并快速房扑、房颤或房速时可使用洋地黄，但应酌情减量，且宜用快速制剂。

地高辛注射液在以下情况谨慎使用：

（1）地高辛与增加其血药浓度的药物合用应减少地高辛用量。许多抗心律失常药如奎尼丁、胺碘酮、普罗帕酮、维拉帕米和地尔硫卓，某些抗生素如红霉素，钙拮抗剂如硝苯地平以及螺内酯等，通过减少地高辛经肾脏排泄和非肾的清除，或从组织中置换出地高辛，使其血浓度增加、易致中毒。

（2）低钾、低镁血症、高钙血症是洋地黄中毒的主要诱因，应谨慎使用洋地黄。

（3）心肌缺血可抑制Na+-K+ATP 酶活性，增加心肌组织对地高辛的敏感性，使地高辛血药浓度升高。存在心肌缺血的患者初始剂量应减少（较常规剂量25%～50%）。

执笔：张艳英，宋凤卿

专家组成员：（按照姓氏拼音先后排名）

广州医科大学附属第三医院 陈德雄

广东省江门市中心医院 陈荣健

汕头大学医学院第一附属医院 陈英杰

广东省清远市人民医院 邓素贞

广东省深圳市第二人民医院 邓哲

广东省中医院 丁邦晗

广东省广州市第一人民医院 顾海峪

广东省汕头市中心医院 郭舜奇

广东省云浮市人民医院 黄伟彬

广东省惠州市中心人民医院 黄玉良

中山大学孙逸仙纪念医院 黄子通

中山大学孙逸仙纪念医院 蒋龙元

暨南大学附属第一医院 蒋亚斌

广东省广州市急救中心 李双明

广东省人民医院 李欣

南方医科大学南方医院 李旭

中山大学附属第一医院东院区 李玉杰

广东省茂名市人民医院 梁宇强

广州医科大学附属第一医院 梁子敬

广州医科大学附属第二医院 林珮仪

南方医科大学珠江医院 刘斌

广州中医药大学第一附属医院 刘南

广东省第二人民医院 刘兴涛

广东省广州市第一人民医院 卢建华

广东省中山市人民医院 宁晔

中山大学孙逸仙纪念医院 宋凤卿

广州军区广州总医院 唐柚青

广东省佛山市顺德区第二人民医院 吴巧彬

中山大学附属第五医院 谢小铭

汕头大学医学院第二附属医院 谢扬

广东省肇庆市第一人民医院 杨保生

广东省汕尾市第二人民医院 叶晓东

中山大学孙逸仙纪念医院 余涛

广东省人民医院 曾红科

中山大学附属第一医院 詹红

广东省阳江市人民医院 张奕威

广东省佛山市中医院 张英俭

中山大学附属第三医院 张永标

北京大学深圳医院 周启棣

广东省深圳市急救中心 周强