子痫前期患者血清VEGF、IL-18、MCP-1水平及与血液流变学指标关系

王娜 王英 万里新 吴佩蔚 兰岚 姚利 张小环 李松

妊娠期高血压是妊娠期特有疾病，在国外发病率为8%～13%，而在我国发病率为9.5%～10.5%［1］。该疾病严重影响母婴健康，是孕产妇和围生儿发病率及死亡率的主要原因。子痫前期（pre-eclampsia，PE）是产科常见疾病之一，以孕期出血高血压、尿蛋白为主要特征，伴随全身血流动力学的变化。PE 可分为轻度PE 和重度PE，如轻度PE 不及时治疗，可发展为重度PE，造成胎儿受限、脑血管意外、凝血功能障碍及末梢器官受累等一系列严重后果，可直接危及孕妇、胎儿生命危险［2］。目前临床对于PE 发病机制尚未明确，但作为检测胎儿安危的血液流变学指标越来越受到临床重视。相关文献显示，PE 的发病机制与分子免疫及血液流变学指标存在一定联系［3］。PE 患者发病过程中，血管壁存在炎症反应，白细胞介素18（interleukin 18，IL-18）作为重要炎性细胞因子可反映炎症危重程度［4］。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是目前临床上公认反应血管损伤较好的指标，其水平变化对PE 患者的疾病进展具有重要意义。而单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）是现阶段临床新发现的产科危险因素，可对多种细胞具有强烈趋化作用［5］。因此，本研究将分析PE 患者患者血清VEGF、IL-18、MCP-1 水平及与血液流变学指标关系，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年2月至2020年2月本院收治的118 例子痫前期患者，根据患者严重程度分为PE轻度组（n=63）及PE 重度组（n=55）。其中，轻度PE 的诊断标准为：孕20 周后出现血压≥140/90 mmHg、尿蛋白≥300 mg/24 h 或阳性，同时还伴有上腹部不适、头疼等症状；重度PE 的诊断标准为：孕20 周后出现血压≥160/110 mmHg、尿蛋白≥2.0/24 h 或强阳性、血肌酐升高、血小板减少等症状［6］。另选60 例同时间段进行检查的正常妊娠孕妇作为对照组。各组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 3 组患者一般资料情况比较（±s）Table 1 Comparison of general information of 3 groups of patients（±s）

表1 3 组患者一般资料情况比较（±s）Table 1 Comparison of general information of 3 groups of patients（±s）

组别PE 轻度组PE 重度组对照组F 值P 值n 63 55 60--年龄（岁）27.19±5.32 27.56±5.47 27.89±5.75 0.25 0.780孕周（周）34.15±3.79 34.75±3.42 34.52±3.73 0.41 0.666 BMI（kg/m2）24.22±3.17 24.51±3.03 24.14±3.19 0.22 0.803

纳入标准：①所有患者符合《中国实用妇科与产科杂志》［6］的诊断标准，确诊为PE；②所有患者均为单胎妊娠；③所有患者无吸烟、饮酒等不良嗜好。④所有患者及家属均已签署知情同意书；排除标准：①存在严重心、肝、肾功能不全患者或合并其他恶性肿瘤、严重并发症患者；②存在代谢紊乱或血液、免疫系统疾病患者；③存在意识障碍或精神疾病无法配合者；④临床资料不完整患者。

1.2 方法

1.2.1 VEGF、IL-18、MCP-1 水平检测

所有研究对象均在清晨空腹静脉抽血5 mL，予以离心处理5 min 后（转速3 500 rpm/min），留取上层血清，放置于零下80℃恒温箱中冷藏待检。使用酶联免疫吸附法检测血清中VEGF、IL-18、MCP-1，试剂由红苏州艾莱萨生物科技有限公司提供，整个过程严格按照试剂配套说明书进行，由专业人员操作。

1.2.2 血液流变学指标检测

检测指标包括花生四烯酸诱导的血小板最大聚集率（arachidonic acid，AA）、红细胞压积（hematocrit，HCT）、D-二聚体（D-Dimer，D-D）。其中，AA 予以比浊法检测，仪器为美国Sigma 公司的SC-2000 型号4 通道血小板聚集仪；HCT 采用北京赛科希德科德科科技发展有限公司提供的Vintrobe 压积管测定红细胞沉降率，以3 000 r/min 离心30 min，记录红细胞压积值；D-D 予以免疫比浊法检测，仪器为深圳市国赛生物技术有限公司的Neth-star 蛋白分析仪。

1.3 观察指标

对比各组受试者血清VEGF、IL-18、MCP-1 水平表达情况以及血液流变学指标，分析血清VEGF、IL-18、MCP-1 水平与血液流变学指标相关性。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0 软件进行统计分析，计量资料采用（±s）描述，多组间比较采用F检验；计数资料用n（%）表示，并采用χ2检验；相关性分析运用Spearman 相关进行分析。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组血清VEGF、IL-18、MCP-1 水平表达情况

3 组血清VEGF、IL-18、MCP-1 水平比较：PE重度组＞PE 轻度组＞对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.2 不同人群血液流变学指标情

3 组人群AA（%）、HCT（%）、D-D（μg/mL）水平比较：PE 重度组＞PE 轻度组＞对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表2 3 组血清VEGF、IL-18、MCP-1 水平表达情况（±s）Table 2 Expression of serum VEGF，IL-18 and MCP-1 in the 3 groups（±s）

表2 3 组血清VEGF、IL-18、MCP-1 水平表达情况（±s）Table 2 Expression of serum VEGF，IL-18 and MCP-1 in the 3 groups（±s）

组别PE 轻度组PE 重度组对照组F 值P 值n 63 55 60 VEGF（ng/L）126.45±29.41 162.05±50.24 39.16±8.41 210.28 0.000 IL-18（pg/ml）167.16±20.75 194.05±17.42 103.15±27.01 258.33 0.000 MCP-1（pg/mL）267.05±37.56 422.04±53.01 140.26±20.46 756.28 0.000

表3 不同人群血液流变学指标（±s）Table 3 Hemorheology indexes of different population（±s）

表3 不同人群血液流变学指标（±s）Table 3 Hemorheology indexes of different population（±s）

组别PE 轻度组PE 重度组对照组F 值P 值n 63 55 60 AA（%）57.06±7.05 73.47±8.48 30.81±6.01 515.76 0.000 HCT（%）0.35±0.03 0.38±0.05 0.30±0.01 84.19 0.000 D-D（μg/mL）1.21±0.26 1.98±0.21 0.53±0.11 724.59 0.000

2.3 分析PE 患者VEGF、IL-18、MCP-1 水平及与血液流变学指标相关性

相关性分析显示AA、HCT、D-D、VECG、IL-18、MCP-1 之间均为正相关（P＜0.05），见表4。

3 讨论

据不完全统计，子痫的发生率为1/200，我国每年因子痫死亡人数约5 万人［7］。PE 作为子痫严重并发症之一，也是导致孕产妇及围产儿死亡的主要原因之一［8］。PE 常合并肾功能损坏及眼底病变，易发生脑溢血，患者在发病前常有头痛、眩晕、视力障碍、运动或感觉障碍等前驱症状［9］。一旦发生脑溢血则在症状加剧后迅速转入昏迷，出现呼吸深沉、血压升高、对光反射消失及偏瘫等神经功能障碍及病理反射，严重危害患者生命安危［10］。

表4 PE 患者VEGF、IL-18、MCP-1 水平及与血液流变学指标相关性Table 4 Levels of VEGF，IL-18 and MCP-1 in PE patients and their correlation with hemorheology indexes

相关研究表示，正常胎儿胎盘血管建立与孕早期血管生成及抗血管生成紧密相关；而PE 患者由于胎盘内血管重铸，导致胎盘功能不良，引起肾小球血管内皮受损，内皮细胞间隙增大［11］。VEGF是由内管内皮细胞分泌，在正常状态下呈低表达或无表达状态，是目前临床上公认反应血管损伤较好的指标。相关研究显示卵巢癌及乳腺癌等多种疾病中VEGF 表达升高［12］。近年来研究发现IL-18 参与妊娠发生发展过程，在早期时可影响胎盘生成，而在中晚期妊娠阶段不同表达情况可影响妊娠结果，如流产、早产及其他产科合并症等［13］。相关国外研究在妊娠并发症调查分析中显示，在复发性流产、急性脂肪肝、胎儿宫内发育迟缓等情况时IL-18 较正常妊娠时水平显著上升，提出了妊娠早期母体血清IL-18 水平表达可作为预测妊娠结局的观点［14］。相关研究发现早产孕妇IL-18 水平较足月孕妇浓度高［15］。陈自力［16］研究发现PE 患者血清及胎盘组织中IL-18 水平显著升高，且认为轻度PE 与重度PE 之间比较具有明显差异。这与本研究结果一致。在本研究结果说明炎症参与PE疾病进展过程，其水平表达具有重要作用。

PE 其病理发生机制一方面与血管通透性升高，血液粘稠，使红细胞压积上升有关，另一方面与血小板活性提升，引起聚集，激活Ⅻ因子释放大量血小板因子使凝血加速有关［17］。相关文献显示，PE 患者血液浓度高，胎盘血管、脐动脉收缩因子增加，舒张因子减少，导致胎儿脐动脉血流阻力增高［18］。本研究结果进一步说明血液流变学指标上升可促进PE 患者病情加剧，其指标变化对病情严重程度具有重要意义。同时，本研究结果提示VEGF、IL-18、MCP-1 与血液流变学指标可作为PE患者病情严重程度的重要参考依据。

综上所述，子痫前期患者随着病情进展，血清VEGF、IL-18、MCP-1水平上升，VEGF、IL-18、MCP-1与血液流变学指标为正相关性，可作为子痫前期患者病情判断的预测指标。