炎症性肠病合并EB病毒感染的研究进展

周联玉 缪应雷

[摘要]炎症性肠病（IBD）是一种病因不明的慢性特发性炎症性疾病，目前发病机制尚不明确，治疗药物主要包括5-氨基水杨酸类、激素、生物制剂、免疫抑制剂等，但长期使用激素、免疫抑制剂等药物的患者发生机会性感染的风险增加。EB病毒感染属于IBD机会性感染，近年来，IBD合并EB病毒感染导致难治性IBD、EB病毒相关性淋巴细胞增殖性疾病、淋巴瘤、嗜血细胞综合征等报道逐渐增多。本文介绍了IBD合并EB病毒感染的流行病学、临床特点、内镜及组织学表现和治疗的研究进展。

[关键词]炎症性肠病;EB病毒;机会性感染;治疗

[中图分类号] R574          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2020）9（b）-0024-04

Research progresson inflammatory bowel disease combined with Epstein-Barr virus infection

ZHOU Lian-yu   MIAO Ying-lei

Department of Gastroenterology， the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Yunnan Province， Kunming   650032， China

[Abstract] Inflammatory bowel disease （IBD） is a kind of chronic idiopathic inflammatory diseases， its pathogenesis is not clear. The treatments including 5-aminosalicylic acid， adrenocortical hormone， biological agents， immunosuppressor， etc. However， adrenocortical hormone and immunosuppressor increase the risk of opportunistic infection in patients. Epstein-Barr virus infection is an opportunistic infection of IBD. In recent years， the reports about EBV infection in IBD led to refractory IBD， EBV-related lymphoproliferative diseases， lymphoma， and haemophilic cell syndromewere increasing. The progress of the epidemiology， clinical features， endoscopic and histological detection and treatment of EBV infection in IBD was presented.

[Key words] Inflammatory bowel disease; Epstein-Barr virus; Opportunistic infection; Treatment

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）、克罗恩病（Crohn′s disease，CD）及未分型的炎症性肠病（inflammatory bowel disease unclassified，IBDU），其发病机制不明，可能与免疫、遗传、环境等因素相关，临床表现主要为腹痛、黏液血便、腹部包块等。既往的研究表明，与发展中国家相比，西方发达国家的IBD患病率较高，1980～2016年，西方工业化国家平均每年IBD的患病率为（6.3～81.5）/10万[1-2]，自1990年以来，亚太地区国家伴随着工业化的改变，IBD的发病率逐渐上升，亚太地区年平均发病率为1.5/10万，其中印度的发病率最高，为9.31/10万，其次为中国的3.64/10万[3]。根据保险索赔数据，2008年美国CD和UC的医疗人均支出分别为8265美元和5066美元[4-5]，现在，美国IBD患者的医疗费用比未患IBD的患者高3倍[6]。2004～2016年，加拿大IBD患者的年平均医疗费用为447加元，此外还有一些额外的间接费用需考虑[7]。IBD具有慢性、复发性、高致残率、高病死率等特点，严重影响患者的个人生活质量，增加经济负担，对公共卫生事业带来极大的挑战和压力。5-氨基水杨酸、激素、免疫抑制剂、生物制剂等是目前用于治療IBD的常用药物，但长期使用激素、免疫抑制剂等药物增加了IBD机会性感染的风险，如EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染[8]。

EBV由Epstein和Barr于1964年在非洲儿童的Burkitt淋巴瘤细胞中发现，其基因组是由双链DNA组成，是一种嗜人类淋巴细胞病毒的疱疹病毒，主要感染人类口咽部的上皮细胞和B淋巴细胞，可通过唾液、血液传播，人群感染EBV后，在口咽部上皮细胞内增殖，感染B淋巴细胞，被感染的B淋巴细胞进入血液循环后可造成全身感染并潜伏在人体内[9]。在人群中，超过90%的人曾感染EBV，感染后病毒在记忆B淋巴细胞中建立潜伏感染，终生携带病毒，儿童原发性感染通常无症状，免疫功能抑制或某些触发因素可使潜伏感染的EBV被激活，从而引起病毒血症[10]。EBV被列为可能致癌的人类肿瘤病毒之一，被认为与恶性淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌等有关，非肿瘤性EBV感染疾病主要包括传染性单核细胞增多症、慢性活动性EBV感染、EBV相关淋巴组织细胞增生性疾病[11]。

1 IBD合并EBV感染的流行病学

IBD合并EBV感染包括慢性活动性EBV感染、原发性EBV感染，当T细胞免疫监视功能受损时，EBV潜伏感染基因的表达增强，从而促进病毒感染的B细胞的增殖，进而激活潜伏的EBV致病称为慢性活动性EBV感染，而原发性EBV感染是指首次感染EBV[10]。男性、体重指数低、吸烟、病程长、使用免疫抑制剂、疾病活动期等被认为是感染病毒的危险因素[12]。既往的研究表明，IBD患者EBV感染的患病率明显增高，在重症、UC、男性患者中更为显著[13-14]。IBD患者EBV感染患病率为33.3%，而正常人患病率为7.5%，且EBV感染患病率与疾病活动之间存在显著的相关性[8]。在难治性IBD中，60%的患者肠道组织EBV编码的RNA（Epstein-Barr virus-encoded RNA，EBER）阳性，而非难治性IBD中只有25%的患者EBER阳性[15]。

在免疫缺陷的宿主中，EBV可诱导淋巴细胞增殖性疾病、淋巴瘤和嗜血细胞综合征的发生[16]。EBV潜伏基因与癌基因的相互作用导致宿主细胞周期紊乱，包括促进G1/S期转变和抑制细胞凋亡，从而促进EBV相关肿瘤、淋巴增殖性疾病的发展[17]。

2 IBD患者EBV感染的临床特点

感染EBV后潜伏期为5～15 d，约半数的患者有前驱症状，如全身不适、头痛、畏寒、鼻塞、恶心、呕吐、食欲不振、稀便等;IBD患者合并EBV感染主要表现为在腹痛、黏液血便、腹泻等症状的基础上出现发热、乏力、淋巴结肿大、脾肿大、肝肿大、肝功能异常、血小板减少、贫血、皮疹等[18]。Pezhouh等[15，19]对难治性IBD与EBV感染的相关性进行研究，将手术切除的结肠标本进行EBER原位杂交，结果提示EBER阳性与炎症和粘膜溃疡深度成正相关。Bertalot等[20]报道年轻男性UC患者，病情加重后使用激素诱导缓解治疗无效，血清EBV抗体阳性，结肠活检提示实时荧光定量PCR法检测EBVDNA呈阳性，确诊为UC合并EBV感染，激素联合抗病毒治疗后病情得到控制，提示EBV感染与疾病活动相关。

使用免疫抑制剂的IBD患者更易出现EBV感染，从而导致嗜血细胞综合征和淋巴瘤的发生风险增高[21-23]，淋巴瘤更易出现在年轻男性IBD患者中[23-24]。Magro等[14]进行的一项前瞻性研究纳入379名人员（297名为IBD患者，82名为正常人），其中90%以上的患者有EBV抗体，实验组治疗药物分别为5-氨基水杨酸、硫唑嘌呤、英夫利昔单抗、英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤，在IBD患者中，使用英夫利昔单抗、英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤、硫唑嘌呤治疗的患者EBV感染的患病率高于使用5-氨基水杨酸治疗的患者。Juan等[25]报道长期使用英夫利昔单抗、硫唑嘌呤治疗的男性CD患者，出现难治性直肠溃疡，切除病变直肠行EBER检测后确诊为EBV阳性淋巴细胞增殖性疾病。Hamanaka等[26]报道年轻男性CD患者，10年来长期使用英夫利昔单抗、硫唑嘌呤维持治疗，后被诊断为EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤。Moran等[27]报道CD患者长期使用英夫利昔单抗、甲氨蝶呤、激素等治疗，后确诊为EBV相关性淋巴细胞增殖性疾病，最后进展为霍奇金淋巴瘤。长期使用免疫抑制剂治疗的IBD患者因其免疫调节失衡、免疫抑制作用，易出现机会性感染，EBV感染的风险增高。IBD合并EBV感染加重炎症反应，延长诱导缓解时间，增加EBV相关淋巴细胞增殖性疾病、EBV相关肿瘤的发生风险。

3 EBV检测

3.1血清学检测

人感染EBV后，病毒膜壳抗原（viral capsid antigen，VCA）、早期抗原（early antigen，EA）和EBV核抗原（EB nuclear antigen，EBNA）可诱导产生相应抗体。VCA IgM抗体是原发感染的最佳标志物，再度激活时无IgM，阳性率为100%，可在人体内持续存在4～8周;VCA IgG抗体阳性代表既往和新近感染，阳性率为100%，可终生存在人体内;EBNA抗体有助于嗜异性抗体阴性病人的诊断，阳性率为100%，在人体内终生存在;EA抗体在重症单核细胞增多症患者、鼻咽癌和Burkitt淋巴瘤患者中出现;若VCA IgM、EAIgG呈阳性，提示EBV活动感染;EBV感染还应联合血清EB-DNA检测，若实时荧光定量PCR法检测血中EBVDNA呈阳性，则提示EBV活动感染[28]。

3.2内镜及组织学检测

UC内镜下主要表现为结肠弥漫性的黏膜和黏膜下的溃疡，组织学表现为黏膜和黏膜下层的炎症反应，灶性淋巴样增生，组织血管增多，轻度水肿，常见隐窝脓肿;CD内镜下主要表现为胃肠道节段性、跳跃性的透壁炎症，局限性的阿弗他溃疡、线性溃疡、铺路石征象，组织学表现为斑片状的透壁性炎症，组织明细水肿，灶性淋巴样增生，可见淋巴结上皮细胞样肉芽肿[29]。EBV感染内镜下主要表现为弥漫性的黏膜浅层、不规则的小溃疡，主要累及结肠和小肠，组织学表现为硬膜内炎症伴淋巴浸润、裂隙状溃疡和上皮内淋巴细胞增多等[18]。IBD合并EBV感染易出现结肠黏膜层至肌层的炎症、溃疡，且溃疡深度与EBER阳性程度呈正相关，内镜下取材均选取溃疡及溃疡边缘的组织进行组织学检查[15]。对结肠黏膜进行系统和广泛的取样进行EBV免疫组化检测，可考虑使用103拷贝/105细胞来界定是否为EBV感染所致的难治性IBD[11]。

4治疗

超过90%的人曾感染过EBV，大部分人感染EBV后病程具有自限性，表现为亚临床感染或潜伏感染，现无有效的疫苗;IBD出现慢性活动性EBV感染通常是由于免疫力低下或免疫抑制状态所导致的潜伏EBV再激活[10]。IBD患者出现活动性EBV感染时，抗病毒治疗药物如阿昔洛韦、更昔洛韦效果欠佳;原发性EBV感染对IBD患者的危害极大，严重的原发性EBV感染可考虑使用更昔洛韦或膦甲酸进行抗病毒治疗;对于复杂型EBV感染来说，更昔洛韦和膦甲酸比阿昔洛韦疗效更好，但副作用更大[30]。IBD合并EBV感染需抗病毒治疗时推荐使用更昔洛韦5 mg/kg静脉注射，2次/d，使用2～3周，用药期间需监测血常规，避免发生骨髓抑制，对更昔洛韦过敏或耐药患者可选用膦甲酸90 mg/kg静脉注射，2次/d，使用2～3周，用药期间需监测肾功能[31]。欧洲克罗恩病与结肠炎组织[30]建议在开始使用免疫调节剂治疗前先进行血清学EBV的检测，在免疫调节剂治疗期间，严重的原发性EBV感染可考虑抗病毒治疗并减量或停止免疫调节剂;并发EBV相关性淋巴增殖性疾病或淋巴瘤的患者，抗病毒治疗无效，需与血液科医生联合制订治疗方案，部分患者在停用免疫抑制剂后病情可得到控制，若停用免疫抑制剂后病情无好转，CD20阳性的B淋巴细胞增殖性疾病可考虑使用利妥昔单抗治疗;在IBD患者中，相对于慢性EBV感染来说，原发性EBV感染的危害更大，血清学EBV抗体阴性的IBD患者，因为免疫抑制剂可能增加原发性EBV感染的发生风险，故优先选用生物制剂而不是免疫抑制剂。确诊为合并EBV感染的難治性IBD患者，使用激素联合更昔洛韦治疗，可有效诱导缓解[21]。

5小結

在IBD患者中，EBV感染发病率较正常人增高，且出现EBV相关性淋巴细胞增殖性疾病、恶性肿瘤、嗜血细胞综合征等并发症的风险增高。对于难治性IBD，应常规检测血清及组织学EBV检测，对结肠粘膜进行系统和广泛的取样进行免疫组化，当病毒拷贝数大于103/105细胞，应警惕EBV感染所致的难治性IBD，感染严重时抗病毒治疗并减量或停用免疫抑制剂，推荐更昔洛韦或膦甲酸静脉注射抗病毒治疗。原发性EBV感染对于IBD患者更为凶险，而免疫抑制剂可能增加原发性EBV感染的风险，故在使用免疫抑制剂治疗IBD之前，需进行血清学EBV检测，若EBV抗体为阴性，推荐使用生物制剂代替免疫抑制剂。在免疫抑制剂治疗期间，严重的原发性EBV感染可考虑抗病毒治疗并减量或停止免疫抑制剂，如果出现EBV相关的淋巴细胞增殖性疾病，抗病毒治疗无效，应停止使用免疫调节剂，与血液科医生联合制订治疗方案。

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（收稿日期：2020-04-26）