斡旋中州方治疗肥胖型多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗的前瞻性临床观察

庞颖 刘金凤 江紫曦

[摘要] 目的 探讨王国华教授运用斡旋中州方治疗肥胖型多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗的临床效果和安全性。方法 选择2016年9月—2018年3月在北京中医药大学第三附属医院妇科门诊治疗的59例脾虚痰湿证肥胖型多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗患者，按随机数字表法将其分为对照组（29例）和治疗组（30例）。对照组给予二甲双胍片口服治疗，治疗组给予经验方斡旋中州方颗粒制剂治疗。治疗期间每日记录基础体温（BBT），治疗前后的体重指数（BMI）、腰臀比指数（WHR）、稳态模型的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）及睾酮（T）、黄体生成素/促卵泡激素（LH/FSH），比较两组患者治疗前后的临床疗效，同时观察不良反应发生情况。 结果 治疗后，治疗组临床证候总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗前两组患者WHR、BMI、HOMA-IR、性激素（T、LH、FSH）指标比较差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后，治疗组WHR、BMI、HOMA-IR、LH/FSH指标显著低于治疗前，差异有统计学意义（P < 0.05）;对照组BMI、HOMA-IR指标显著低于治疗前，差异有统计学意义（P < 0.05）;且治疗组患者LH/FSH低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。对照组有4例胃肠道反应，治疗组未见明显不良反应。 结论 斡旋中州方治疗肥胖型多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗效果显著，具有一定的临床应用价值，值得推广、应用和进一步研究。

[关键词] 斡旋中州方;肥胖;多囊卵巢综合征;胰岛素抵抗;脾虚痰湿证

[中图分类号] R711.75          [文獻标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）09（b）-0124-05

[Abstract] Objective To explore the clinical effect and security of the empirical formula of Professor Wang Guohua， Mediation of Zhongzhou Prescription， in the treatment of obese polycystic ovary syndrome （PCOS） with insulin resistance. Methods A total of 59 PCOS patients with insulin resistance and obesity with syndrome of phlegm-dampness due to spleen deficiency in the Gynecology Department of the Third Affiliated Hospital of Beijing University of Chinese Medicine from September 2016 to March 2018 were selected as the research subjects. Patients were divided into control group （29 cases） and experimental group （30 cases） according to the random number table method. Metformin Tablets were taken orally in the control group， Mediation of Zhongzhou Prescription were taken orally in the experimental group. Basal body temperature （BBT） was recorded daily during treatment. Body mass index （BMI）， waist-to-hip ratio （WHR）， homeostasis model assessment-insulin resistance （HOMA-IR） and testosterone （T）， luteinizing hormone/follicle-stimulating hormone （LH/FSH） were measured before and after treatment. The clinical efficacy of the two groups was compared before and after treatment， and the occurrence of adverse reactions was observed. Results After treatment， the total effective rate of clinical syndromes in the experimental group was higher than that in the control group （P < 0.05）. Before treatment， there were no significant differences in WHR， BMI， HOMA-IR indexes and sex hormone （T， LH and FSH） levels between the two groups （P > 0.05）. After treatment， in the experimental group， the levels of WHR， BMI， HOMA-IR and LH/FSH were significantly lower than before treatment （P < 0.05）， in the control group， the levels of BMI and HOMA-IR were significantly lower than before treatment （P < 0.05）， and LH/FSH in the experimental group was lower than that in the control group （P < 0.05）. There were four cases of gastrointestinal reactions in control group， while no obvious adverse reactions occurred in treatment group. Conclusion Professor Wang Guohua′s empirical formula in the treatment of obese PCOS with insulin resistance has significant effect and certain clinical application value， which is worthy of promotion， application and further research.

[Key words] Mediation of Zhongzhou Prescription; Obesity; Polycystic ovary syndrome; Insulin resistance; Syndrome of phlegm-dampness due to spleen deficiency

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是女性最常见的一种合并生殖功能障碍与内分泌紊乱代谢异常的综合征，临床上以慢性无排卵、痤疮、多毛、脱发等高雄激素血症（hyperandrogenemia，HA）表现或HA、卵巢多囊样改变为主要特征，目前已成为女性排卵性不孕的主要原因之一。PCOS在西方国家发病率为2.2%～26%，在中国为2%～7.5%[1]。已有研究[2]显示，胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）可能是PCOS发病的中心环节，是代谢异常程度的重要决定因素。其中有50%～70%的PCOS患者存在IR，显著增加了PCOS患者罹患妊娠期糖尿病、远期并发2型糖尿病、子宫内膜癌、代谢综合征、心脑血管疾病、非酒精性脂肪肝等的风险。同时PCOS患者中30%～60%存在超重或肥胖，70%的患者存在血脂和代谢水平的异常，这两者的异常相互影响形成恶性循环，使得PCOS远期并发症的发病风险升高了5～10倍[3]。目前西医学对超重和肥胖型的PCOS伴IR患者的诊治没有统一标准，主要是通过生活方式的调整[4]，药物首选二甲双胍治疗，其对PCOS患者生殖内分泌改善有明显作用[5-7]，但有一定的胃肠道反应，对胚胎的安全性未知，因此患者依从性不佳。王国华教授的经验方斡旋中州方，治疗超重或肥胖型PCOS伴IR的患者效果确切。本研究通过对比经验方与二甲双胍片对患者排卵率的影响，以期为斡旋中州方的临床应用和推广提供依据。本研究已通过北京中医药大学第三附属医院（以下简称“我院”）医学伦理委员会批准，批准号：BZYSY-XJKTPJ-13。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年9月—2018年3月于我院妇科门诊治疗的59例肥胖型PCOS伴IR患者，按照随机数字表法将其分为对照组（29例）和治疗组（30例）。

1.2 诊断标准

西医诊断标准：参照《中华妇产科学》[8]中2003年鹿特丹标准，即欧洲人类生殖和胚胎与美国生殖医学学会（ESHRE/ASRM）专家推荐标准：①月经稀发或闭经;②HA临床表现和/或HA;③超声检查卵巢多囊样改变;④上述三项中符合两项，并排除其他可能导致高雄激素的疾病和引起月经异常、排卵障碍的疾病。

IR诊断标准[9]：稳态模型的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=空腹胰岛素水平（μU/mL）×空腹血糖（mmol/L）/22.5≥1.66，即可诊断为IR。

肥胖诊断标准：参照《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》[10]，体重指数（BMI）=体重（kg）/身高（m2），≥25 kg/m2为肥胖。腰臀比指数（WHR）=腰围（cm）/臀围（cm）;女性WHR>0.80为腹型肥胖重要特征之一。

中医辨证诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[11]辨证属脾虚痰湿证。主症：月经后期或稀发、闭经，经行泄泻，经行浮肿，带下量较多，色白、质稠。次症：形体肥胖，肢体浮肿，脘腹痞闷，口淡，纳呆，有痰涎。舌脉：舌体胖，舌质淡或淡黯，边有齿痕，苔薄白，脉缓滑无力。以上主症必备，次证具备1～2项，参考舌象和脉象即可诊断。

1.3 纳入标准

①符合西医诊断标准;②符合中医证候辨证标准;③年龄18～40周岁的妇女;④签署知情同意书，愿意接受回访。

1.4 排除标准

①近3个月服用过激素类药物，如促排卵药物、达英-35等;②因器质性病变引起的月经稀发、闭经等月经不调;③合并有严重的心、肝、肾、脑和造血系统等疾病，以及严重精神疾病;④合并1型糖尿病、甲状腺疾病或肿瘤等;⑤未按医嘱规律服药以及检查报告不全无法判定疗效;⑥同时参加其他临床试验。

1.5 治疗方法

进入临床试验的患者首先签署知情同意书，统一进行生活方式指导和管理，规定两组患者每日至少连续快走10 000步，低盐、低脂、低糖饮食。

对照组给予盐酸二甲双胍肠溶片（河北医科大学制药厂，国药准字H20143221），用法：自月经周期的第1天开始服药，500 mg/次，3次/d。连服4周为1个疗程，用药3个疗程后评价疗效。

治疗组给予斡旋中州方颗粒制剂，由我院中药房提供。药物组成：生黄芪20 g、白术30 g、陈皮15 g、党参15 g、升麻5 g、柴胡6 g、炙甘草6 g、葛根15 g、黄连6 g、枸杞子15 g、丹参10 g、山楂15 g、熟地10 g、菟丝子15 g、枳壳10 g、茯苓10 g。用法：取上述中药颗粒剂1剂/d，开水冲服，早晚2次温服，经期不停服。连服4周为1个疗程，用药3个疗程后评价疗效。

治療期间记录患者的症状改善情况、不良反应、基础体温（BBT）、月经及妊娠情况。自然妊娠者终止试验。若研究过程中患者出现不良反应，则立即终止研究。

1.6 观察指标

1.6.1 排卵与妊娠  BBT测定：夜间保证充分休息（≥6 h），尽量保证固定的测量时间，醒后不做任何活动，测量舌下温度，并记录在基础体温监测表中。妊娠判定：BBT高温相超过19 d者，尿妊娠试验为阳性或孕酮（P）、血清人绒毛膜促性腺激素（HCG）增高者。

1.6.2 肥胖与IR改善情况  治疗前与治疗3个疗程后，两组患者分别测定身高、体重、腰围、臀围、空腹血糖、空腹胰岛素，计算并记录BMI、WHR、HOMA-IR。

1.6.3 女性激素水平改善情况  观察治疗前后性激素水平的变化。患者在治疗前和治疗后分别于月经的第2～4天采集空腹静脉血3 mL，以离心半径10 cm、2800 r/min離心7 min，取上清液，置于-20℃冰箱中待测。采用放射性免疫法检测患者T、黄体生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）水平，由我院检验科操作执行。

1.6.4 安全性评价  于治疗前后分别检查两组患者血常规、肝肾功能和心电图。

1.7 疗效判定标准

治疗3个月后，根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[11]制订疗效标准，具体分为治愈、显效、有效、无效。治愈：治疗后月经的周期、经期和经量等恢复正常;显效：治疗后月经的周期、经期和经量基本恢复正常;有效：治疗后月经周期、经期和经量有所改善;无效：治疗后月经周期、经期和经量无变化，甚至出现症状加重。总有效=治愈+显效+有效。

1.8 统计学方法

采用SPSS 20.0对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

2.2 两组患者临床证候疗效比较

治疗组临床证候总有效率为93.33%，高于对照组（72.41%），差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组患者治疗前后WHR、BMI、HOMA-IR比较

治疗前两组WHR、BMI、HOMA-IR指标比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，对照组BMI、HOMA-IR指标显著低于治疗前，差异有统计学意义（P < 0.05）;治疗组WHR、BMI、HOMA-IR指标显著低于治疗前，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后，两组WHR、BMI、HOMA-IR比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

2.4 两组患者治疗前后T、LH/FSH比较

治疗前，两组患者T、LH/FSH比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，对照组患者T、LH/FSH与治疗前比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗组患者治疗后LH/FSH低于治疗前及对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表4。

2.5 安全性评价

两组患者治疗前后血、尿、便常规、肝肾功能及心电图均无明显异常。研究过程中，对照组有4例患者服用二甲双胍后出现胃肠道反应，考虑可能是二甲双胍的胃肠道刺激等副作用，其余两组患者无不良反应。

3 讨论

PCOS是近年来最常见的妇科内分泌疾病，以月经紊乱、长期无排卵和HA表现为基本特征，临床表现具有高度异质性[12]。肥胖和胰岛素抵抗使得PCOS远超出生殖轴紊乱的范畴，且因常伴随代谢紊乱，导致多种并发症的发生，严重影响女性的身心健康。目前PCOS合并IR尚无统一的治疗方案，以二甲双胍为主要治疗药物，或配合促排卵药物。但因大多数患者存在严重的胃肠道反应，其降低雄激素的效果不明显，且对胚胎的安全性未知，患者的依从性较差。根据本病的临床表现，可将PCOS归属于中医“月经后期”“癥瘕”“不孕症”“闭经”等范畴。饮食不节，嗜食肥甘厚味，饮食结构西化;劳逸失度，交通日益发达，运动量减少;工作节奏加快，压力增大等等诸多因素导致育龄期妇女脾胃受损，气机郁阻，日久形成痰湿、瘀血等。这些既是病理产物又是致病因素，下注冲任，形成“窠囊”。其中超重或肥胖型PCOS同时合并IR的患者最为典型，故本研究重点观察该类型患者。

本研究结果显示，治疗组的临床证候疗效优于对照组，BMI、HOMA-R、T改善情况相当，在WHR、LH/FSH的改善上治疗组优于对照组，同时不良反应少于对照组。提示治疗组有更明显的生殖内分泌调节作用。本研究中的经验方斡旋中州方为《傅青主女科》[13]中加味补中益气汤合并提汤加减。现代研究证实，方中白术及其活性成分有降低血糖、改善胃肠道动力、保护肝脏功能、调节肠道微生态、抗炎、抗肿瘤、抗血小板、促进机体血液循环、改善水液和脂肪的代谢、免疫调节等多种药理作用[14-16]。陈皮理气燥湿，经证实川陈皮素具有神经保护、改善血管功能和抗炎、抗氧化、抗IR等作用[17];当归补血活血，养血化瘀;升麻，味苦、甘，气平、微寒，入足阳明、太阴之经，能升脾胃之气;酌加茯苓，利水渗湿，益脾和胃;半夏燥湿化痰，两药配伍以去痰涎之壅滞;巴戟天、菟丝子、山茱萸、枸杞子等补肾气而益阴精;少佐柴胡梳理肝气，防止补中腻膈共奏补脾利湿之功。全方升降有序，斡旋中州，则全身气机通畅。此外，方中加入剂量较轻的菟丝子、枸杞子等补益肝肾，又少佐山茱萸收涩养精，先后天同补，补后天以养先天[18]。

胰岛素是机体内唯一可以降糖的激素，是由胰脏内β细胞受内外源刺激后分泌的一种蛋白性激素。IR时，代偿升高的胰岛素会促使雄激素升高，主要是通过以下两个方面：一方面，胰岛素促使P450c17α酶的分泌，直接促进雄激素的合成，升高的雄激素又可上调卵泡膜细胞内的LH受体，使得垂体LH的分泌增加，而FSH水平则处于正常或稍低的水平，因此血液中LH/FSH比值增加，促使卵巢间质增厚、卵泡膜细胞增生，又促进了雄激素的分泌;另一方面，升高的胰岛素可以激活卵巢内胰岛素样生长因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）的活性，IGF-Ⅰ与卵泡膜上IGF-Ⅰ受体结合促使雄激素升高。如此形成了恶性循环[28]。本研究还发现治疗组患者治疗后LH/FSH比值降低，且明显低于对照组。分析其原因可能是由于该类型患者脾气亏虚，气机郁滞，脾不散精，而斡旋中州方从健运脾气入手，使机体恢复阴阳平和、气机调畅的状态，从而使内分泌功能恢复正常。IR是代谢综合征的早期媒介[19]，其与肥胖呈正相关，PCOS患者中超半数伴有肥胖，且多为腹型肥胖。目前临床诊断肥胖的常用指标是BMI[20]，但BMI不能精确区分脂肪在人体的分布状况，也不能完全辨别脂肪或肌肉的重量[21-23]。因此目前WHR也成为帮助诊断中心性肥胖即内脏脂肪的良好指标之一[24]。并且已有研究显示，女性WHR是IR的独立危险因素[25-27]。本研究结果显示，治疗后治疗组患者WHR较治疗前显著降低，差异有统计学意义（P < 0.05），而对照组治疗前后WHR比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。

综上所述，王国华教授经验方斡旋中州方治疗肥胖型PCOS伴IR的患者可明显改善其排卵、糖脂代谢、性激素指标等，疗效确切，同时副作用小，更容易被患者接受，有良好的应用前景。本研究只是初步探讨，有待加大样本量，丰富疗效判定指标，延长治疗时间，进一步开展临床试验，并进行相关基础实验探讨其疗效和作用机制。

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（收稿日期：2019-12-18）