TINU综合征一例

徐夏莲 金 是 林 攀 蒋啸天 耿雪梅 丁小强 刘 红

1 临床资料患者男，64岁。因“反复低热1月余，血清肌酐水平升高4 d”入院。患者1月前至美国旅游期间出现低热，自测体温为37.5～38.0 °C，偶有咳嗽，无咳痰、畏寒、头晕、头痛、胸闷、气促、心悸、呼吸困难等症状。自服酚氨咖敏片(克感敏，不规则口服8 d)、酚麻美敏片(泰诺，不规则口服7 d，共服用20粒)、氨麻美敏片Ⅱ(日夜百服咛夜片，每晚1粒，连续口服2 d)、头孢拉定(每天2次，0.5 g，连续口服4 d)，发热症状无明显好转。患者于2018年8月11日至复旦大学附属中山医院内科门诊就诊，查血红蛋白为119 g/L、白细胞计数为5.67×109/L、单核细胞比例为0.13，高敏CRP(hs-CRP)为12.5 mg/L，遂嘱予连花清瘟颗粒6 g/次、酚麻美敏片1片/次、头孢克洛0.375 g/次，均为每天2次口服，连续3 d；但其发热症状无明显好转。患者于2018年8月16日至急诊就诊，查血红蛋白为114 g/L、白细胞计数为5.40×109/L、中性粒细胞比例为0.6，尿常规检查结果正常，血清肌酐为120 μmol/L，尿素氮为8.6 mmol/L，血清尿酸为406 μmol/L,血清钾离子为3.80 mmol/L,血清钙离子为2.58 mmol/L，血清免疫球蛋白IgG为 24.57 g/L，抗链球菌溶血素“O”试验为278 U/mL，抗核抗体(ANA)呈可疑阳性，免疫固定电泳指标正常，病毒感染检查指标正常。患者无腰酸、腰痛、关节疼痛、口腔溃疡等病史。回顾病其史，2018年5月25日常规体检查血清肌酐水平为91 μmol/L，尿酸水平为469 μmol/L，尿常规检查结果正常；自诉2017年11月21日因右上腹痛行彩色多普勒超声检查，结果提示右肾小结石，当时测血清肌酐水平为77 μmol/L；有葡萄膜炎病史7月余，使用醋酸泼尼松龙、普拉洛芬滴眼液滴眼，口服七叶皂苷钠。否认高血压、糖尿病病史。

患者收入肾内科后，查血红蛋白为110 g/L，白细胞计数为5.29×109/L，中性粒细胞比例为0.61，单核细胞比例为0.13；尿常规检查结果正常。血清肌酐水平为124 μmol/L，估算的肾小球滤过率(eGFR)为53 mL/(min·1.73m2)，血清尿酸为374 μmol/L，TC、TG分别为5.36和21.9 mmol/L，血清钠、钾、钙和镁离子浓度分别为136.00、3.70、2.35、0.87 mmol/L，FBG为5.4 mmol/L,hs-CRP为 3.9 mg/L，D-二聚体为1.78 mg/L，ESR为48 mm/1 h。3次24 h尿蛋白定量结果依次为1.14、0.20、0.56 g。24 h尿钠值为138 mmol；2次24 h尿钾值依次为23.8、29.3 mmol；2次24 h尿氯值依次为104、117 mmol；2次24 h尿钙值依次为8.94、8.87 mmol；2次24 h尿镁值依次为2.2、2.7 mmol；2次24 h尿糖值依次为0.40、1.13 mmol。IgG水平为 21.07 g/L。血清β2微球蛋白水平为241 U/mL；2次尿β2微球蛋白水平依次为44.2、41.9 mg/L。肺部高分辨CT检查结果显示：右侧肺少许炎症可能，两肺多发小结节，纵隔内、两侧肺门多发肿大淋巴结。肾脏彩色多普勒超声检查结果示：左、右肾长径分别为109和105 mm，右侧肾结石。肾脏穿刺活组织病理学检查结果示：全片可见12个肾小球，其中1个肾小球发生球性硬化，余肾小球毛细血管袢开放程度尚可。肾小球内细胞约为80/球 ，系膜基质轻度增生，系膜细胞轻度节段增生。肾脏小管间质病变呈重度，肾脏小管结构损毁，肾脏小管基底膜部分呈双层改变，肾脏间质纤维化，大量炎症细胞浸润且聚集成团，以单个核细胞为主，伴有较多嗜酸性粒细胞。无血管病变。免疫荧光检测未见异常。组织病理学切片的电子显微镜观察结果示：1个硬化的肾小球，肾脏小管萎缩，伴有间质水肿，间质可见炎症细胞浸润；呈现肾小管间质肾炎的病理改变。见图1。

A 肾小球系膜基质轻度节段增生，周围肾小管萎缩，肾间质纤维化，较多炎症细胞浸润(抗过氧化物酶染色，×200) B 肾间质大量炎症细胞浸润，以单个核细胞为主，肾小管基底膜部分呈双层改变，可见肾小管炎症反应(H-E染色，×200)图1 肾脏穿刺活组织病理学检查结果

根据患者病情与肾脏病理学表现，考虑诊断为肾小管间质性肾炎-葡萄膜炎(TINU)综合征，于2018年8月30日给予其甲泼尼龙240 mg 静脉滴注，每天1次，连续3 d，之后予泼尼松龙30 mg 口服，每天1次；辅以补钙、护胃等对症支持治疗。6周后泼尼松龙减量为20 mg口服，每天1次。4周后减量为10 mg 口服，每天1次。1周后因突发皮疹将泼尼松龙的剂量加至15 mg 口服，每天1次。4周后减量为10 mg 口服，每天1次;再4周后减量为5 mg口服，每天1次，并按此剂量服用至今，截至目前仍在随访中。糖皮质激素治疗前后的肾功能情况见表1。

2 讨 论TINU综合征是一种罕见的疾病，在1975年由Dobrin等[1]首次提出。TINU综合征是一种主要累及肾小管间质和眼睛葡萄膜的自身免疫性疾病，其诊断的主要依据是同时或先后出现急性间质性肾炎(AIN)和葡萄膜炎，并且排除其他可导致AIN或葡萄膜炎的系统性疾病[2-3]。大部分TINU综合征患者为青少年女性(中位年龄为15岁)， 其发病率是男性的 2.5～5.0倍；且无特定种族倾向[4]。由于AIN起病可能无症状或表现为非特异性症状(如发热、腹痛)，大多数TINU综合征患者因为葡萄膜炎症状首诊于眼科，该病在各类葡萄膜炎中的发病率为1%～2%，在突发的双侧前葡萄膜炎中的占比为10%[5]。考虑到50%葡萄膜炎患者没有明确病因，需考虑TINU综合征可能。

表1 用药前后患者血清肌酐和24 h尿蛋白定量变化情况

迄今，全球累计报道TINU综合征300余例，但其具体发病机制尚不明确。TINU综合征被认为与免疫调节紊乱有关。1985年，研究人员在1例TINU 综合征患者的血清中检测到循环免疫复合物；后续的研究提示体液免疫机制参与TINU综合征的发生、发展[3]。研究[6]发现，葡萄膜和肾小管上皮细胞存在共同的自身抗原，即修饰的CRP(mCRP)。TINU综合征患者mCRP的抗体出现率显著高于干燥综合征相关和药物诱导的间质性肾炎患者，以及健康人群[7]。此外，由于TINU 综合征患者肾脏组织病理学检查结果提示肾间质以淋巴细胞和单核细胞浸润为主，且特异性人类白细胞抗原(HLA)基因型与TINU综合征的发病有关；由此推测，T细胞介导的细胞免疫反应可能参与其中[3]。

口服肾毒性药物(以NSAID和β内酰胺类抗生素为主)是AIN主要的诱因[8]。因此，TINU综合征与药物诱导的AIN的鉴别诊断存在一定难度。当口服可疑药物数天内出现典型的皮疹、发热，并伴有嗜酸性粒细胞增多、血清IgE水平升高和尿液检查异常(嗜酸性粒细胞尿、脓尿)时，医师常容易诊断为药物相关性AIN。尽管这些典型表现只出现在 <10% 的患者中，但药物服用史结合血清嗜酸性粒细胞计数、IgE水平等相关指标，可对疾病的鉴别诊断造成一定干扰。研究[9]发现，药物所致AIN的比例有所下降：根据肾脏活组织病理学检查结果所得的分析显示，AIN诊断比例由初诊时的64%可在随访后降至50%。自身免疫相关的 AIN占比可从肾脏活组织病理学检查时诊断的22%升至随访后修正的41%，其中成人TINU综合征占AIN的27.7%[2]。此外，TINU综合征的发病与感染也有关，感染曾经是 AIN 最常见的原因，但随着抗生素的广泛使用, 感染所致的AIN发生率已大幅下降[8]；积极控制感染是其主要治疗原则。因此，TINU综合征与药物或感染诱发的AIN的鉴别诊断较重要。

是否出现葡萄膜炎是鉴别诊断的关键，然而葡萄膜炎与肾脏症状前后间隔时间无特定规律[10]。研究[2]发现，葡萄膜炎与AIN同时发生和在AIN后发生的比例均较高，发生于AIN之前的比例较低。Mandeville 等[10]对133例TINU综合征患者的分析显示，葡萄膜炎可在AIN发病前2个月时出现，也可在AIN发病后长达14个月时才出现。Legendre等[11]报道，以肾脏症状首诊的TINU综合征患者，出现葡萄膜炎的间隔时间约为0.3～17 个月；而先出现葡萄膜炎的TINU综合征患者，出现肾脏症状的间隔时间为0.3～13个月。在31例经肾脏活组织病理学检查证实为TINU综合征的患者中，18例(58%)患者在病理学诊断为AIN后的2～11个月时发生了葡萄膜炎[2]。由于TINU综合征患者眼部和肾脏症状的出现不同步可影响医师诊断的准确性，故对于表现为葡萄膜炎或AIN的年轻患者，临床上必须高度怀疑其是否罹患TINU综合征。

本病例为64岁男性，诊断为葡萄膜炎后7个月，因上呼吸道感染发生急性肾损伤而就诊，既往有NSAID和头孢类药物服用史，进一步肾脏活组织检病理学检查提示肾间质大量炎症细胞浸润，以淋巴细胞为主。对照诊断标准[10]和常规诊断流程，该患者TINU综合征的诊断明确。

TINU综合征患者无典型的肾脏临床症状，急性肾损伤常为非少尿型，蛋白尿不常见，尿蛋白排泄量一般<1 g/d。患者主要表现为近端和远端肾小管的功能受累，致使患者出现血糖正常的葡萄糖尿、尿钙增多、高磷酸盐尿、氨基酸尿和肾小管的酸化作用障碍，甚至发生范科尼综合征[12]、肾性尿崩症[13]等。本例患者肾小管功能不全的证据较为充分。TINU综合征患者血清肌酐水平正常时，可发生尿β2微球蛋白水平升高，并且尿β2微球蛋白高水平与葡萄膜炎的活动度密切相关[14]。在伴有葡萄膜炎的年轻患者中，血清肌酐水平结合尿β2微球蛋白水平是检测肾功能是否减退较为灵敏的方法，可凭此诊断TINU综合征[15]。本例患者血清和尿液中β2微球蛋白水平的升高程度与既往报道一致。如上所述，体液免疫参与TINU综合征的发生、发展，在本病例和另两例病例报道[16]中，抗核抗体(ANA)检测均呈阳性。此外，TINU综合征合并抗中性粒细胞胞质抗体和抗肾小球基底膜抗体双阳性的单个病例报道也显示患者ANA阳性。由此推测，可能存在不止一种针对葡萄膜和肾小管上皮细胞的内源性标志分子，可作为 TINU 综合征的自身抗原。

目前尚缺乏TINU综合征治疗方案的循证医学证据。约80%的病例显示需要采用糖皮质激素治疗，长期或复发性间质性肾炎也可联用免疫抑制剂如霉酚酸酯、环磷酰胺等治疗[17]。对于进行性肾功能不全的患者，通常采用泼尼松龙治疗，起始剂量为1 mg/(kg·d)(即40～60 mg/d)，4～7周逐渐减量，治疗持续3～6个月(治疗持续时间取决于治疗对患者是否有效)，之后缓慢地减量至停药。多数患者的肾功能可恢复正常。该病的治疗方案与AIN的治疗方案相似，但前者的治疗持续时间更长，部分专家建议至少行12个月的口服治疗，以减少或预防疾病的复发。局部和全身应用糖皮质激素可治疗葡萄膜炎；然而，葡萄膜炎常复发，少数情况下需要使用其他免疫抑制剂治疗[18]。根据肾脏组织病理学检查结果，本例患者使用中等剂量糖皮质激素静脉治疗续贯口服，肾功能恢复较快，葡萄膜炎症状已缓解，截至发稿时未再复发。

大多数TINU综合征患者的AIN有自限性，多可自发或经小剂量糖皮质激素治疗后缓解，肾脏预后良好[19]。高龄、脓尿、对治疗的应答慢、复发倾向是不良预后的预测指标[11]。虽然，也有部分患者因 TINU 综合征发生终末期肾脏病甚至需要接受血液透析治疗，但是这种肾脏结局罕见[10]。本例患者应用糖皮质激素治疗后， eGFR升高，血清肌酐水平降至正常范围，效果良好。

综上所述，TINU综合征可治愈且预后较好，早期鉴别诊断极为重要。首诊的眼科医师容易忽视对TINU综合征患者肾功能和尿液相关指标的检测，故患者可能会被误诊或漏诊，从而延误治疗。此外，眼科医师如果随访时未将葡萄膜炎和肾脏疾病关联，也无法诊断TINU综合征。从肾内科医师角度来说，对该病进行早期诊断是关键，必须建议患者早期即行肾脏活组织病理学检查；对确诊AIN但无明显基础病因的患者，建议进一步行裂隙灯检查以排除葡萄膜炎和TINU综合征。对怀疑TINU综合征的患者应行全面检查，并且建议长期随访观察，以便及时诊断治疗。