转甲状腺素蛋白相关家族性淀粉样多发性神经病一例

项静燕 张晓洁 禇秀丽 蒋青青 付剑亮

1 临床资料患者女，39岁。因“腹泻4年，四肢麻木伴进行性无力3年余” 于2018年7月18日收治于上海交通大学附属第六人民医院神经内科。患者4年前无诱因下出现腹泻，外院就诊时行消化道内镜检查，结果提示慢性肠炎，经治疗后腹泻稍有好转(具体不详)。同时，患者查24 h尿蛋白总量和24 h尿微量白蛋白水平均升高，外院诊断为慢性肾炎。患者3年前出现双足麻木伴无力，当时能独立行走，曾至就近医院就诊，诊断为营养代谢性周围神经病，给予B族维生素等药物治疗(具体不详)。3年来，患者肢体麻木、无力呈进行性加重，独立行走障碍，体重明显减轻，遂至上海交通大学附属第六人民医院神经内科就诊。患者父亲过世，母亲健在。既往否认糖尿病病史，否认家族性遗传疾病史。入院体格检查显示患者消瘦貌，神志清。颅神经检查无病理征。四肢肌张力正常；双侧上肢肢体肌力Ⅳ+级，双下肢近端肢体肌力Ⅳ+级，左下肢远端肢体肌力Ⅱ级，右下肢远端肢体肌力Ⅲ级；双侧肢体远端针刺觉减退，运动觉和震颤觉减退，双侧腱反射减弱，四肢肌肉明显萎缩，双侧肢体病理征呈阴性。实验室检查结果：24 h尿微量白蛋白定量为510 mg/24 h；肝功能、肾功能、甲状腺功能、风湿抗体与免疫指标、肿瘤标志物、脑脊液检测相关指标、副肿瘤抗体、乳糜泻抗体等均未见异常。心电图检查、腹部超声检查、超声心动图检查等均未见异常。肌电图检测结果显示：患者四肢呈多发性周围神经损害的电生理表现，感觉和运动神经纤维均受累，以运动神经纤维轴索损害为主，上肢伴远端髓鞘损害，下肢感觉、运动神经轴索重度损害。通过二代测序发现，先证者携带转甲状腺素蛋白(transthyretin，TTR)杂合变异基因c.G148A(p.V50M)，即Val30Met(第30个氨基酸由原本的缬氨酸突变为甲硫氨酸，图1)。对先证者及其母亲TTR基因杂合变异位点c.G148A(p.V50M)进行Sanger测序验证，结果显示先证者携带该杂合变异，未发现其母亲携带该变异(图2)。腓肠神经活组织病理学检测结果显示：患者有髓纤维密度重度降低，以慢性轴索病变为主,伴个别急性病变；刚果红染色可见淀粉样无定形物质沉积(图3)。

图1 先证者二代测序结果(红框内为TTR基因杂合变异位点)

先证者红色箭头所指双峰处碱基G被A替代图2 先证者及其母亲Sanger测序结果对比

结合上述症状、体征和检查结果，该患者被诊断为转甲状腺素蛋白相关家族性淀粉样多发性神经病(transthyretin related familial amyloid polyneuropathies，TTR-FAP)。

2 讨 论TTR-FAP是一种以感觉运动和自主神经病变为主,且累及多系统的进行性恶化的常染色体显性遗传病。该病由Andrade于1952年在葡萄牙首先发现并报道[1]。30年前，该病被认为是地方病，仅出现在葡萄牙、日本、瑞典等国。然而，随着基因检测技术的提高，TTR-FAP患者在全世界各地被发现。20世纪90年代，Li等[2]确诊了中国首例TTR-FAP家族遗传谱系(简称家系)。此后，中国各省市陆续报道确诊的家系或散发病例。

该疾病的遗传学基础是TTR-FAP基因型的突变，致病基因TTR-FAP位于第18号染色体上的18q11.2-q12.1位点，已被找到150多个相关的点位突变或缺失，其中以Val30Met为最常见的突变，且分布于不同种族间[3]。在中国汉族人群中，已发现多达20种不同的致病性TTR-FAP突变基因型[4]，但Val30Met型在中国并非为最常见的突变类型[5]。TTR-FAP蛋白主要在肝脏合成，突变型TTR-FAP四聚体不稳定，容易裂解成单体，单体错误聚合形成可溶性低聚物进而形成不可溶的淀粉样纤维，积聚在组织和器官中导致疾病的发生。

TTR-FAP在各年龄段均可发病，根据发病年龄不同(以50岁为界)分为早发型和晚发型，患者多在20～40岁起病，并在起病后的7～12年死亡。TTR-FAP的临床表现可累及多个系统，但以神经系统被累及最为常见，主要表现为长度依赖性的感觉运动周围神经病。该疾病早期表现为感觉性多发神经病，至疾病中期出现渐进性行走困难、行走须辅助，晚期出行依赖轮椅甚至卧床不起。自主神经功能障碍在早发型患者中出现较早且较为明显，表现为腹泻和(或)便秘、直立性低血压、性功能障碍等。TTR-FAP患者还可出现腕管综合征等局灶性神经病变，偶可因中枢神经系统受累表现为卒中、痴呆等。除神经系统外，该疾病可累及心脏、眼部和(或)肾脏，出现心肌病、心律失常、玻璃体浑浊、肾炎综合征和(或)肾衰竭等[6]。有报道[7]显示，约72%的TTR-FAP患者病变可累及心脏，甚至有些仅累及心脏或以心脏病变为主，常见于非Val30Met突变的男性晚发型患者。

TTR-FAP在病程晚期进展迅速，并无有效的治疗方法，故早期诊断非常关键。由于表型异质性，部分患者症状的晚发、缺乏家族史等原因，TTR-FAP的诊断延迟和误诊仍较为普遍。法国一项纳入90例无家族史TTR-FAP患者的回顾性研究[8]结果显示，患者从起病至确诊的平均间隔时间为4年 (1～10年)。意大利的一项研究[9]提示，TTR-FAP误诊率高达32%(49/150)，从最初出现症状至明确诊断平均延迟了46个月。本例患者从出现症状至明确诊断的时间为4年，患者因出现腹泻、蛋白尿、周围神经病等症状和体征，并先后被诊断为肠炎、慢性肾炎、营养代谢性周围神经病等，接受对症治疗仍无好转，病情呈进行性加重。由于本例患者无家族史，且临床医师对该疾病的认知不足，造成了患者疾病诊断的延误。

鉴于该疾病易出现诊断延迟和误诊，有学者提出红色警示症状，即患者存在进行性、对称性感觉运动神经病，以及符合下述1项或多项标准应高度怀疑TTR-FAP：家族史，早发自主神经功能障碍，心肌肥大等心脏病，胃肠道症状，不明原因体重减轻，双侧腕管综合征，肾功能异常，白内障。其他警示症状包括疾病进展迅速或前期治疗效果欠佳[10]。对于怀疑罹患TTR-FAP的患者，需通过TTR-FAP基因检测和病理学检查明确诊断。基因测序可检测出近99%的致病基因，进一步活组织病理学检查可获得淀粉样物质沉积的直接证据，从而为正确诊断提供可靠依据[11]。

本例患者无家族史，主要表现为进行性、对称性的感觉运动神经病，同时伴有腹泻，提示胃肠自主神经障碍，以及有肾脏功能异常的表现。通过基因测序检测到患者TTR-FAP基因型发生突变，进一步的腓肠神经活组织病理学检查显示，刚果红染色可见淀粉样无定形物质沉积。因此，本例患者明确诊断为TTR-FAP。

TTR-FAP的散发病例极易被误诊，最常被误诊为慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(CIDP)，需仔细鉴别诊断。首先，TTR-FAP虽然以轴索损害为主，但由于可继发脱髓鞘病变，其电生理表现类似于CIDP的电生理特征[12]；其次，部分TTR-FAP患者的脑脊液中蛋白质含量可升高，且活组织病理学检查可呈阴性，导致其被误诊为CIDP[9]。此外，TTR-FAP还需与免疫球蛋白轻链淀粉样变性、副蛋白血症性周围神经病等疾病相鉴别。

TTR-FAP的治疗包括减少突变型TTR-FAP生成、稳定TTR-FAP四聚体和清除淀粉样蛋白的沉积。由于TTR-FAP主要在肝脏合成，肝移植仍是目前最有效的治疗手段；但是，肝移植主要适用于年龄<50岁、呈Val30Met突变型的早中期患者。TTR-FAP稳定剂二氟尼柳和氯苯唑酸可延缓疾病的进展，且这两种药物已在欧洲、日本等国家被批准为治疗TTR-FAP早期患者的一线抗淀粉样蛋白沉积药物。此外，干扰小RNA(siRNA)及其反义寡核苷酸基因沉默技术在TTR-FAP中的应用尚处于临床试验阶段[13]。针对减少淀粉样蛋白沉积的免疫疗法也正在探索中。这些治疗方案都将为患者带来希望[14]。