介入综合治疗在围术期下肢深静脉血栓形成中的临床应用

邱明科 欧敬民 代玉鑫 王书青 汪 洋

下肢深静脉血栓形成(deep venous throm-bosis，DVT)是由各种原因导致的深静脉中血液发生异常凝集，导致管腔阻塞和静脉回流障碍，临床表现为患肢肿胀、疼痛等。围术期患者因卧床、制动、肿瘤等因素易发生DVT，临床上多给予单纯的抗凝治疗，导致DVT急性期患者可因血栓脱落发生肺动脉栓塞(pulmonary embolism，PE)等严重并发症[1];慢性期患者因深静脉瓣膜功能不全导致肢体慢性肿胀、浅静脉曲张、色素沉着、溃疡等深静脉血栓形成后综合征(post-thrombotic syndrome，PTS)发生，显著降低了其生活质量[2]。随着介入治疗技术的发展，以介入治疗为主的综合治疗被广泛应用于DVT患者。本研究旨在探讨介入综合治疗围术期DVT的效果，以期为DVT的治疗提供新思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2015年1月—2018年12月在上海交通大学医学院附属新华医院行介入综合治疗的79例围术期DVT患者的临床资料，男29例、女50例；年龄范围28～80岁，年龄为(55.7±13.6)岁；发病时间范围1～28 d，发病时间(4.6±3.8) d；左侧DVT 56例，右侧DVT 23例；术前发生DVT 3例，术后发生DVT 76例。患者多有长时间卧床(下肢骨折13例、孕产妇8例、骨盆骨折2例、上肢骨折1例)或恶性肿瘤病史(妇科肿瘤19例、消化系统恶性肿瘤16例、泌尿系统恶性肿瘤8例，以及肺癌、乳腺癌、腹膜后肿瘤、纵隔肿瘤各1例)，另有腹股沟疝、急性胆道感染、克罗恩病各2例，消化道穿孔、阑尾炎各1例。临床主要表现为患肢肿胀和疼痛，行走时加重，部分患者活动受限、有腹股沟区疼痛。9例患者经肺动脉CTA检查后证实合并PE，6例患者有咳嗽和气促，但无咯血、晕厥、血压下降和休克。纳入标准：①围术期发生DVT；②经下肢血管超声或静脉造影检查明确诊断为中央型或混合型DVT；③首次发病；④患者预计生存期≥1年，出血风险低；⑤无抗凝和溶栓治疗禁忌证。排除标准：①陈旧性DVT；②碘、尿激酶、肝素等药物过敏者；③合并严重肝肾功能不全、凝血功能障碍、严重贫血、难治性高血压、活动性溃疡、心房颤动(简称房颤)合并心房内血栓等溶栓治疗禁忌证；④急性发病，但2周后仍有出血或不能进行溶栓治疗；⑤急性内脏出血、急性颅内出血、陈旧性脑梗死、近两个月内曾行颅内或脊髓内手术、颅内肿瘤、动静脉畸形或动脉瘤；⑥患者预计生存期<1年。本研究经医院伦理委员会批准(审批号为XHEC-NSFC-2019-109)，所有患者及其家属签署知情同意书。

1.2 治疗方法 临床常采用介入综合方法治疗DVT，以抗凝治疗为基础。急性DVT一旦诊断明确，即可开始抗凝治疗，祛聚治疗可减少血小板聚集，提高治疗效果。对于拟行溶栓或血栓清除治疗的患者，应先行下腔静脉滤器(inferior vena caver filter，IVCF)置入术，预防PE发生。介入治疗包括经导管接触性溶栓(catheter-directed thormbolysis，CDT)、经皮机械性血栓清除术(percutaneous mechanical thrombectomy，PMT)、经皮腔内血管成形术(percutaneous intealuminal angioplasty，PTA)和支架置入术。

1.2.1 抗凝、祛聚治疗 予肝素钠5 000 U皮下注射，每12 h 1次；同时给予祛聚治疗，低分子右旋糖酐250 mL静脉滴注，每24 h 1次，丹参注射液20 mL静脉滴注，每24 h 1次；七叶皂苷钠20 mg静脉注射消肿治疗。溶栓后给予华法林3 mg/d口服，3～5 d后停用低分子肝素,或初始即予利伐沙班抗凝治疗，根据PT、INR调整华法林剂量；或者选择利伐沙班口服，前3周予15 mg/次，每日2次，3周后改为20 mg/次，每日1次，疗程≥6个月。

1.2.2 IVCF置入术 为防止发生致命性PE，所有患者均先行IVCF置入术，于肾静脉下方0.5～1.0 cm处放置IVCF。71例患者选择股静脉穿刺入路；8例患者因股静脉穿刺困难或造影提示下腔静脉血栓，遂选择右侧颈内静脉或右锁骨下静脉穿刺。穿刺成功后置入6F血管鞘，选用0.035导丝配合VETERBRAL(单弯)导管，进入下腔静脉，再更换为置入滤器专用鞘管，放置IVCF。所有患者均选用美国强生公司的IVCF。

1.2.3 CDT 对于刚接受外科手术治疗的患者，需评估溶栓风险后再行CDT治疗，必要时可选择吸栓治疗，常规于术后2周行下肢静脉置管溶栓术。首先留置患肢足背静脉针，行静脉顺行造影，评估下肢深静脉血栓情况。于静脉造影引导下穿刺腘静脉，穿刺时，将DSA机器球管垂直于操作台，进针方向平行于腘静脉，可大大提高穿刺成功率；静脉造影引导下穿刺困难的患者可选择于超声引导下行腘静脉穿刺，仍不能穿刺至腘静脉的患者可选择经小隐静脉入路，对于仅有髂静脉血栓的患者可选择经股静脉穿刺入路。穿刺成功后置入6F血管鞘，经静脉造影检查确认血栓，并再次评估其长度；选用0.018导丝配合VETERBRAL(单弯)导管，打通血栓闭塞段后，予直径为3或4 mm的球囊扩张，扩张后放置有效溶栓长度适合的Unifuse溶栓导管并固定。经溶栓导管推注初始剂量尿激酶(25万U)，再予尿激酶4万～6万U/h经溶栓导管持续泵入，穿刺进入静脉内的6F鞘管予肝素钠注射液1 000 U/h持续泵入。用药后每4～6 h监测患者的凝血指标，调整尿激酶泵入速度，若纤维蛋白原<1.5 g/L需减少尿激酶用量，<1.0 g/L需停用尿激酶。溶栓后24～48 h行下肢静脉造影检查，根据造影结果决定是否需调整溶栓导管位置继续溶栓治疗或者拔除溶栓导管。

1.2.4 PMT 对于经评估后出血风险较大，或者经溶栓后效果不佳者可选择行PMT。一般选择同侧腘静脉或股静脉穿刺，也可选择对侧股静脉穿刺，首选泥鳅导丝配合导管通过血栓病变进入无血栓的下腔静脉，经造影检查确认无误后更换超滑加硬导丝，引导送入AngioJet抽吸导管(美国波科公司)至远端血栓起始处。先设置为power pulse模式，经远端向近端逐渐上行并喷洒溶栓药物(尿激酶25万U+0.9%氯化钠注射液250 mL)，喷洒范围覆盖全部血栓后撤出AngioJet抽吸导管，等待30 min(根据血栓情况适当调整等待时间)；将AngioJet抽吸导管血栓清除系统调至抽吸模式，导丝引导AngioJet抽吸导管顺血流方向由血栓远心端向近心端缓慢推进的同时抽吸血栓(抽吸灌注液为0.9%氯化钠注射液1 000 mL+肝素钠5 000 U)，抽吸速度为1～2 mm/s，抽吸后造影，如残留血栓较多可重复上述操作。操作过程中需注意抽吸量，避免因抽吸出大量血液而引起贫血。必要时可留置溶栓导管，术后继续溶栓治疗。

1.2.5 PTA和支架置入术 根据溶栓后造影检查结果决定是否行髂静脉支架置入术，对于造影检查提示溶栓效果满意的患者，可拔除溶栓导管；对于造影检查提示髂静脉狭窄程度>50%的重度狭窄患者，因球囊扩张再狭窄和闭塞的发生率高，故不宜行单纯球囊扩张，可选择髂静脉支架置入术，必要时给予球囊后扩张贴壁；对于单纯股静脉狭窄，宜选择PTA，可不置入静脉支架。

1.2.6 IVCF取出术 溶栓后静脉造影示,血栓大部分溶解或无游离漂浮血栓的患者应行IVCF取出术。一般于IVCF置入后2～4周行静脉造影检查，如排除下腔静脉有大量血栓，可应用三环抓捕器，将滤器回收入鞘管，取出IVCF后继续予抗凝治疗。

1.2.7 术后处理 术后给予低分子肝素抗凝治疗，同时予华法林3 mg/d口服，3～5 d后停用低分子肝素，或初始即予利伐沙班抗凝治疗。予七叶皂苷钠(20 mg/d静脉滴注)消肿治疗，予右旋糖酐250 mL、丹参注射液20 mg/d静脉滴注祛聚治疗。嘱患者抬高患肢，以沙袋压迫伤口，观察有无出血。出院后予口服华法林或利伐沙班抗凝，迈之灵片改善静脉回流；嘱患者白天穿着膝上型弹力袜压迫支持治疗，定期随访。

1.3 疗效评估 记录患者的手术方式、技术成功率、溶栓治疗时间、尿激酶用量、住院天数、住院费用等。分别测量患者治疗前(入院时)和介入综合治疗后患侧肢体和健侧肢体髌骨上缘15 cm处大腿周径、下缘15 cm处小腿周径，计算患肢与健肢大腿周径差和小腿周径差。患肢消肿率=(溶栓治疗前周径差-溶栓治疗后周径差)/溶栓治疗前周径差×100%。参考Porter等[3]提出的标准，将下肢静脉分为下腔静脉、髂总静脉、髂外静脉、股总静脉、股浅静脉近端、股浅静脉远端和腘静脉7段，根据溶栓前、溶栓后造影检查结果记录每段静脉得分：完全通畅记0分、部分闭塞记1分、完全闭塞记2分，深静脉通畅评分即每段静脉得分的总和。深静脉通畅率=(溶栓治疗前深静脉通畅评分-溶栓治疗后深静脉通畅评分)/溶栓治疗前深静脉通畅评分×100%。观察综合介入治疗过程中并发症发生情况，包括非计划再次手术、症状性PE、脑出血、腹膜后血肿、伤口大量出血和血肿形成、下腔静脉大量血栓形成、消化道出血、血尿、感染性发热、伤口感染等。

1.4 术后随访 所有患者出院后进行门诊随访，分别于术后6个月和1年行下肢血管超声或静脉造影检查,计算深静脉通畅率。根据患者下肢的症状和体征进行Villalta评分判断有无PTS发生及其严重程度。症状包括感觉异常、疼痛、瘙痒、沉重感、痉挛共5项，体征包括水肿、色素沉着、皮脂硬化和潮红、静脉扩张、小腿挤压痛、溃疡共6项。每项分无、轻、中、重4级，分别记为0、1、2、3分，总分33分。分级标准:0～4分为无PTS,5～9分为轻度PTS,10～14分为中度PTS，15～33分为重度PTS。

2 结 果

2.1 一般情况 79例患者均行抗凝、祛聚治疗。62例患者一期行CDT，同期置入IVCF；5例患者行IVCF置入至手术(如骨折手术、剖宫产术等)时间不足两周，一期行CDT治疗有较高出血风险，故二期行CDT治疗；10例患者行IVCF置入至手术时间不足两周，一期行PMT有较高出血风险，故二期行PMT；2例患者一期行CDT治疗效果不佳，二期再行PMT。所有患者均成功行IVCF置入术、CDT治疗或PMT，溶栓治疗时间(3.5±2.6) d，尿激酶剂量(271±68)万U。36例患者溶栓后造影提示髂静脉狭窄程度>50%，遂行髂静脉支架置入术。总体患者的住院天数为(9±4.6) d，住院费用为(5.2±1.3)万元。76例患者成功取出IVCF，3例患者拒绝取出IVCF。

2.2 患肢消肿情况 CDT治疗或PMT后1或2 d，患肢肿胀开始消退，胀痛减轻；3～5 d后肿胀明显消退。治疗前患肢与健肢大腿、小腿周径差分别为(5.85±1.27)、(4.62±1.23) cm，治疗后分别为(1.35±0.73)、(1.22±0.61) cm，治疗后患肢与健肢大腿、小腿周径均显著小于治疗前(P值均<0.01)。大、小腿消肿率分别为(75.08±16.34)%、(70.64±17.45)%。

2.3 治疗前后深静脉通畅情况 治疗后、随访6个月、随访1年时的深静脉通畅评分依次降低，分别为(3.46±2.12)、(3.13±2.00)、(3.12±2.56)分，均显著低于治疗前的(13.65±2.81)分(P值均<0.01)。治疗后、随访6个月、随访1年时的深静脉通畅率依次升高，分别为(73.78±15.90)%、(76.32±15.72)%、(77.07±18.01)%。随访6个月、随访1年时的Villalta评分依次升高，分别为(2.65±2.33)、(3.13±2.79)分。

2.4 并发症 本组患者介入综合治疗中均无非计划再次手术、症状性PE、脑出血和下腔静脉大量血栓形成。有11例患者治疗中发生出血事件，发生率为13.92%(11/79)。腹膜后血肿形成2例，1例静脉造影检查未见明显异常，拔除溶栓导管后好转；另1例静脉造影检查显示髂总静脉造影剂外溢，置入覆膜支架，并予输血治疗后好转。腹股沟区血肿形成5例，予局部压迫，调整尿激酶剂量后好转；消化道出血1例，拔除溶栓导管后好转；血尿3例，调整尿激酶剂量，嘱大量饮水后好转；感染性发热1例，予抗生素治疗后好转；伤口感染2例，予伤口换药后好转。7例患者在随访过程中(DVT后5个月～随访1年时)发生PTS，发生率为8.86%(7/79)，无重度PTS发生。

2.5 复发情况 所有患者均获随访，随访时间≥1年，有血栓复发9例(11.39%，9/79)。7例再次行介入综合治疗，其中2例为支架内血栓形成，予CDT治疗后好转；4例DVT复发，予CDT治疗后行髂静脉支架置入术；1例为IVCF内血栓形成，予二次IVCF置入同时行CDT治疗，2周后取出IVCF。2例为股静脉远端和腘静脉血栓，予抗凝治疗。所有患者治疗后临床症状均得到缓解。

3 讨 论

本研究分析了介入综合治疗围术期DVT的临床效果和并发症发生情况，并对所有患者进行了1年以上的随访。本研究结果显示，治疗后患肢静脉通畅评分由(13.65±2.81)分下降至(3.46±2.12)分，大、小腿消肿率分别为(75.08±16.34)%、(70.64±17.45)%，深静脉通畅率为(73.78±15.9)%，表明介入综合治疗对围术期DVT安全且有效。介入综合治疗中患者出血事件发生率为13.92%，均无危及生命事件发生，表明在围术期行介入综合治疗是安全的。本研究结果显示，患者随访时间≥1年，有9例患者复发，复发率为11.39%，其中7例再次行介入综合治疗，2例行抗凝治疗；治疗后、随访6个月、随访1年时的深静脉通畅评分依次降低、深静脉通畅率依次升高，随访6个月、随访1年时的Villalta评分虽依次升高，但无重度PTS发生。

DVT是围术期的常见并发症，流行病学调查结果显示，住院和外科手术均为DVT发生的危险因素[4]。刘玉玲等[5]的研究结果显示，在妇科手术后未予预防措施的患者中，DVT发生率高达9.2%～15.6%。另有研究[6-7]结果显示，行髋关节和膝关节置换手术和恶性肿瘤手术的患者围术期DVT发生率最高。国内外已有大量研究[8-10]结果表明，各种介入治疗方法治疗DVT的效果和安全性均较好。

IVCF可显著降低致命性PE的发生率，但存在增加DVT复发的风险，且对患者总病死率无影响[11]。因此，IVCF的使用应严格把握其适应证。根据中华医学会外科学分会血管外科学组拟定的《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南(第三版)》，对于有抗凝治疗禁忌证或有抗凝治疗相关并发症发生，或在充分抗凝治疗的情况下仍发生PE的患者，建议置入IVCF。对于髂静脉、股静脉或下腔静脉内有漂浮血栓和急性DVT拟行CDT治疗、PMT或手术取栓等治疗的患者，有急性DVT、PE高危因素拟行腹部、盆腔或下肢手术的患者可考虑置入IVCF术[12]。本研究中，对患者进行病情评估后，行有效的CDT治疗和PMT，均置入可回收IVCF，76例患者成功取出IVCF，3例患者拒绝取出IVCF。因此，对于CDT治疗或PMT能够有效清除血栓的患者，建议首选可回收或临时滤器，待无PE发生风险时可将其取出。如果不取出可回收滤器，可能发生下腔静脉腔壁穿透、滤器移位、腔静脉阻塞等并发症[13]。对于大多数DVT患者，单纯的抗凝治疗效果不佳，95%的中央型DVT在5年后会出现下肢深静脉瓣膜功能不全，继发PTS。因此，必须消除静脉血栓，降低静脉压，才能有效保护下肢深静脉瓣膜功能，预防PTS发生[14]。对于全身情况良好，预计生存时间≥1年、出血风险较小的中央型或混合性DVT患者可首选CDT治疗，清除血栓[15-16]。本研究结果显示，治疗后患肢与健肢大腿、小腿周径均显著小于治疗前，大、小腿消肿率分别为(75.08±16.34)%、(70.64±17.45)%，表明CDT治疗可早期使患肢消肿。陈国平等[17]的研究结果显示，长时间行尿激酶溶栓的患者，出血发生率约15.9%；张学民等[18]的研究结果显示，溶栓后出血发生率约14.12%。上述研究并不仅针对围术期DVT患者。本研究的患者治疗期间出血事件发生率为13.93%，可见对围术期DVT患者行CDT治疗的出血事件发生率并未升高；其原因可能为本中心在治疗过程中进行了严密的临床监测，及时准确地处理了出血事件。因此，在合理选择患者和严密监测病情的前提下，对围术期DVT患者行CDT治疗是安全的。PMT可迅速清除或减少血栓负荷，解除静脉阻塞。有研究[19-20]结果表明，患者行PMT可缩短病程，减少溶栓药物使用量和出血风险。但是，PMT对设备和技术的要求较高，且需配合CDT治疗，费用相对较高，从而限制了其临床应用。多数患者由于肿瘤压迫、手术或者解剖学因素，在DVT发生前已存在髂静脉狭窄或闭塞，部分患者经CDT治疗后仍因陈旧性血栓或者附壁血栓导致髂静脉重度狭窄。对于溶栓后造影显示髂静脉狭窄程度>50%的患者，建议行髂静脉支架置入术[12]。早期解除髂静脉狭窄或闭塞，可减少血栓复发，提高中远期髂静脉通畅率，减少PTS发生，改善患者生活质量[21-22]。

本研究结果表明，围术期DVT行介入综合治疗可行，且安全有效。由于本研究是回顾性研究，数据资料难以采用盲法和随机原则收集，入组患者均成功行CDT治疗或PMT，而考虑实际工作中有技术失败发生的情况，存在一定的偏倚；PTS发病的高峰时期是DVT后2～5年，本项目仅随访了1年，远期疗效尚待进一步随访证实。

综上所述，以CDT为主的介入综合治疗围术期DVT的疗效确切，操作简单，并发症少，随访1年深静脉通畅率较高、血栓复发率较低、Villalta评分较低。在严密监测患者术后病情的前提下，可在临床广泛应用。

(该论文经评审，已入选“春雷杯”科研论文评比)