对比X线、MRI在软骨发育不全患儿骨骼系统诊断的应用价值

陈桂玲 顾海斌 李小会 盛会雪 高 峰

软骨发育不全（achondroplasia，ACH)也称软骨营养障碍性侏儒，是侏儒症最常见的形式，是非致死性的一种常染色体显性遗传疾病。其主要临床特征是骨骼生长发育异常，智力和寿命通常正常。软骨发育不全患儿具有典型X线征象，文献报道亦较多，但是受累骨骼MRI检查的相关研究，目前国内文献尚未报道。笔者收集28例ACH患儿临床、X线及部分患儿MRI影像资料，其中6例经基因分子诊断证实，总结其影像图像特点，初探MRI对ACH的诊断价值，进一步为软骨发育不全的研究提供更全面的影像诊断资料及证据。

方 法

1.临床资料

选取2014年6月－2018年6月我院收治的28例ACH患儿，自2015年6月以来有6例患儿进行基因分子诊断；其中男10例，女18例，年龄1个月～11岁。临床表现为身体矮小、颅面部畸形、生长缓慢等，1例合并脑积水、四肢粗短，双手呈三叉状；腹部向前突出，臀部向后突出，下肢弯曲为“O”形腿。

2.影像检查方法

2.1 X线摄片：所有患儿采用数字化摄像系统（DR）进行摄片，患儿摄片包括：头颅正侧位片、脊柱正位片、骨盆平片、手部正位片及四肢关节摄影。

2.2 MRI检查：所有患儿均给予5%～10%水合氯醛0.5～1m1/kg口服，待患儿熟睡后行MRI扫描。患儿采用双下肢并拢、脚尖向上的平卧位，臀部及下肢均紧贴搁板以避免骨盆的旋转和膝关节、髋关节的屈曲，妥善固定患儿，应用体部线圈、膝关节线圈及头线圈。MRI检查采用Simens1.5T超导型磁共振扫描仪，扫描参数包括自旋回波(spin echo，SE)TIWI、SE T2WI、短反转时间反转恢复序列(short TI inversion recovery，STIR)，包括矢状位(STIR、T1WI、T2WI)、STIR冠状位及T2WI横断位扫描，TIWI （TR623ms，TE22ms，FA180°，层厚3mm）；T2WI（TR4960ms，TE105ms ，FA150 °，层 厚3.5mm），STIR（TR3450ms，TE89ms ，FA150°，层厚3 mm），T2-3D软骨序列（TR11.99ms，TE5.34ms，FA28°，层厚1.5mm）。4例患儿MRI图像均由两位高年资影像学主治医师共同分析诊断，并形成一致意见。检查部位详见表1。

结 果

1.基因诊断

在患儿及其家属知情同意的前提下，抽取患儿者及其家系成员外周血2ml抗凝处理，提取各血样的基因组DNA，由康旭医学检验所对6例 ACH 患者进行基因测试。测序结果显示 6例 ACH 患者均发生FGF R 3 基因C.1138G ＞A 杂合突变 ( 图 1) ，该突变使得其所编码的 FGF R 3 蛋白第380位氨基酸由甘氨酸变为精氨酸，患者家属仅1例发现该位点突变，其余均未发现该位点突变。

2.影像学表现

头颅：X线示颅底缩短，颅面比例相对增大，前额凸出；MRI矢状位示斜坡短小，蝶鞍浅，颅穹窿部大，枕骨大孔狭窄，硬膜囊及脊髓受压（图2）。脊柱：X线示椎体后缘向内凹陷，前缘发生楔形改变，呈“子弹头”样，骶骨向后翘；MRI矢状位示椎体呈方形，前缘软骨增厚；上下缘凹陷，软骨形态不规则，厚薄不均匀，内信号不均匀，部分椎管狭窄，腰椎生理曲度后凸，骶椎上翘（图2）。骨盆：X线示骨盆小，髂骨底部缩短，髂骨呈四边形，坐骨切迹深且小，髋臼上缘呈水平状；双侧股骨颈短粗。髋关节MRI软骨序列示髋臼软骨增生增厚，厚薄不均，略扁平；股骨颈粗短，股骨头骨骺软骨明显增厚增宽，T13D序列软骨内可见不规则低信号，尤其是年长患儿；长骨粗短，干骺端变宽、向两侧倾斜，骨端软骨增厚明显（图3B），T2-3D序列示骨骺内见斑片状高信号（黏液样变性，图3C）；手及足掌指（趾）粗短，指不能并拢呈“三叉手”。图4为6个月患儿，髋关节及膝关节、踝关节相应软骨较正常同龄患儿明显增厚，信号尚均匀。

图1 1例ACH 患者 FGF R 3 基因测序结果C. 1138G ＞A：患儿发现基因变异，其父母均未发现变异。

图2 头颅脊柱X线及MRI。男，14个月。面颅比例大，前额明显突出，颅底缩短，蝶鞍浅平；枕骨大孔狭窄，相应硬膜囊受压呈漏斗状；椎体后缘向内凹陷，前缘变尖，腰椎后凸明显，椎体前缘软骨增厚，上下缘软骨形态不规则，部分椎管狭窄，部分硬膜囊受压。

图3 髋关节及膝关节X线及T1-3D/T2-3D MRI软骨序列。女，9岁。髂骨呈方形，坐骨大切迹深，髋臼呈水平状，股骨颈粗短；MRI示股骨头骨骺软骨增厚增宽、扁平，内见不规则低信号；髋臼软骨厚薄不均，膝关节T2-3DMRI示骨骺内可见多发斑片状高信号。骨骺板毛糙、厚薄不均。

图4 髋关节X线及髋关节、膝关节T1-3DMRI软骨序列（A～D）。患儿，男，6个月。常规体检来院检查。骨盆平片符合ACH典型表现，双侧股骨头骨骺骨化中心出现延迟。T1-3DMRI示髋关节Y形软骨、双侧股骨近端及膝关节、踝关节相应软骨明显增厚（与图D比较），信号均匀。

表1 4例患儿磁共振检查部位

表2 部分影像观察关键点的X线及MRI对照

部分影像观察关键点的X线及MRI对照见表2。

3.实验室检查

所有患儿血常规、血钙、血磷均正常，血肌酐、肌酸、碱性磷酸酶均正常，血钠、镁、钾、铁等元素均正常，肝肾功能及甲状腺激素合成分泌均正常，尿钙、尿磷正常。

讨 论

软骨发育不全 ( achondroplasia，ACH) 是一种罕见的软骨发育异常类疾病，多是由软骨内骨化缺陷而导致的先天性侏儒症。该病的发病率为1/77 000 ～1/15 000［1］，呈常染色体显性遗传。ACH典型临床表现为不成比例性身材矮小、四肢短粗、头颅大、手指“三叉戟”样、腰椎前凸，O形腿等，但智力一般都正常［2］。临床上一些常见并发症亦不容忽视，脑积水是ACH 最常见的并发症之一，部分患者出现脊柱硬化的表现，比如跛行、进行性肌肉张力减退、行走障碍和大小便失禁等；还可出现严重驼背；超过40%的ACH 患者伴有中耳炎甚至耳聋[3]。因此早期诊断、早期干预治疗对于提高患者生活质量有着重要意义，这就需要依靠影像学检查及基因检测等手段，鉴于此，笔者采集4例患儿骨骼3D-MRI软骨序列图像，对于相应软骨病理改变进行初步探讨。

临床上确诊ACH主要依靠基因检测技术。1994年研究证实成纤维细胞生长因子受体3 ( fibroblast growth factor receptor 3，FGF R 3)基因1138 位核苷酸点突变是其主要致病基因， FGF R 3 基因 C.1138G ＞ A杂合突变， 95%为G→A突变［4］；少数为G→C突变，两种突变均导致甘氨酸被精氨酸取代使跨膜区结构发生改变，引起FGFR3持续激活、软骨细胞增生分化受到抑制从而导致骨骼发育产生异常[5]。因此，FGF R 3基因突变检测有助于该病的确诊及鉴别诊断。6例患者均为FGF R 3 基因C.1138G＞ A( G380R) 突变。ACH 虽为常染色体显性遗传，而其中5例患者的家属均没有类似表现，FGF R 3基因检测也未发现突变，这可能是由于生殖细胞嵌合及基因突变所致[6]。

临床筛查及首次诊断ACH一般X线检查作为首选方法，X线平片仅显示骨化骨骼形态，而ACH主要病理改变是软骨细胞增生分化受到抑制，软骨内骨化受限，成软骨细胞稀少，排列紊乱，不能形成软骨钙化层，从而导致软骨骨化障碍，骨骼变形，3D-MRI软骨序列能显示软骨组织的形态及其中的层次和结构，能够显示出X线所不能显示的软骨结构，有助于今后研究婴幼儿和儿童的软骨类疾病[7-9]。MRI软骨序列越来越多应用于临床。对比X线表现，现将MRI在ACH的应用总结如下。①头颅：因颅底部蝶骨、枕骨的软骨结合处存在软骨连接，ACH患儿因软骨内骨化障碍，软骨细胞丧失正常排列和生长的功能，使得枕骨大孔窄，脊髓背侧及蛛网膜下腔受压，枕骨大孔直径仅为正常儿童的1/2大小，呈典型漏斗形，因此部分患儿伴发脑积水或侧脑室扩张等并发症[7]；本组病例中均出现枕骨大孔狭窄；软骨发育异常也会造成颈椎不稳；②脊柱：X线片显示椎体前缘变窄，MRI显示椎体呈方形，而由于软骨发育障碍，脊柱椎体前缘为明显增厚软骨，上下缘软骨厚薄不均，表现为上下缘凹陷，致使椎体形态失常，相应椎管狭窄，硬膜囊及脊髓受压，患儿年龄越大征象越明显；本组患儿3例脊柱MRI均出现相应表现；随着病情进展，部分患者逐渐出现脊柱硬化表现，本组病例中均为儿童，脊柱硬化表现不明显；③骨盆、髋关节及膝关节：骨盆由于Y形软骨异常，骨盆小，坐骨切迹深，各个径均减小，MRI表现为骨盆组成骨之间软骨增厚；髋关节T1-3D MRI表现为髋臼软骨增生增厚，扁平，股骨头骨骺软骨明显增厚增宽，使髋臼不与股骨头大小相吻合及造成髋内翻等现象[10]，这些征象出现较早较典型，本组患儿均出现；髋关节X线示股骨颈粗短，而T1-3D MRI示股骨头近端软骨明显增厚，内见不规则低信号，提示骨软骨化骨受限，骨组织量少且不成形，比较具有特征性[11]；本组病例发现婴幼儿股骨头骨化中心出现延迟，股骨颈近端软骨明显增厚，分层消失，骨骺内信号均匀，有1例6个月患儿较正常儿软骨明显增厚，对于患儿早期诊断具有参考价值（图4）； 年长儿膝关节软骨信号可不均匀，T2-3D MRI示软骨内见斑片状高信号，是由于长管状骨的干骺端的软骨呈明显的黏液样变性所致，本组病例中1例9岁患儿出现此征象（图3）；长骨生长板软骨形态失常，边缘模糊，分层消失，信号偏高；这些征象均提示软骨疾病发生[12]； ACH患儿由于生长板较正常薄，骨骺软骨生长发育障碍，软骨母细胞稀少而不能形成软骨钙化层，骨膜化骨正常，长骨骨干直径粗细正常，长度变短，ACH患儿会出现长骨粗短，骨干增厚，髓腔减小等征象。患儿肋骨缩短，胸骨增宽变厚，肩胛角圆钝，肩胛盂变浅缩小[13]。

ACH与其他先天性骨发育异常疾病有一些相似之处，主要应与以下软骨发育障碍性疾病相鉴别：①假性骨软骨发育不全：长骨干骺端增宽不规则，侧缘刺状突出，骨骺出现晚且呈碎裂样、点彩样或菜花样；椎体上下缘多不规则，略呈双凸变形，形似“横置的花瓶状”；椎体前缘上下角缺损而呈台阶状，骨盆发育小，坐骨大切迹稍窄，髋臼顶扁平，边缘不规则；手足部短管状骨短宽，侧缘有突起；肋骨前后端呈括号征；②干骺端发育不良：先天型椎体发育较为幼稚，状如“梨形”，四肢骨骺及干骺端的改变，以近端较重，而远端相对轻，晚发型椎体表现为如“横置的牛奶瓶”；四肢大关节表现为关节粗大，关节间隙变窄；③黏多糖病Ⅳ、Ⅰ型：Ⅳ型表现为短颈短躯干型侏儒，椎体前缘呈弹头状，肋骨有飘带征，髂骨下部变尖，通常有髋外翻、膝外翻；Ⅰ型掌骨近端、指骨远端明显变尖，尺桡骨远端干骺端倾斜呈“Ⅴ”字形，肋骨呈船桨样增宽，椎体前缘变尖较突出，如鸟嘴状，髋外翻多见，髂骨翼基底部窄而尖，面容丑陋，智力低下，尿内可查出多量硫酸角质素。

综上所述，3D-MRI软骨序列可显示X线平片所不能显示的ACH患儿软骨的病理改变及形态改变，不同时期软骨改变不同，对于软骨累及情况的监测具有一定临床参考价值，尤其对于婴幼儿，长骨软骨较正常儿明显增厚，可以提供早期诊断依据。ACH为常染色体显性遗传病，并发症较多甚至致命，且目前尚无有效的治疗方法，ACH患者的胎儿可进行MRI及基因检测早期确诊，对于优生优育，提高患者生活质量有重要意义，因此早期诊断、早期对症治疗有着重要临床意义，近年来部分学者热衷于Notch信号通路研究，可从软骨疾病源头和上游进行预防、缓解或治疗，将会给软骨疾病患者带来福音[14]。本研究尚有不足之处，MRI采集数据较少，脊柱3D-MRI软骨序列需要进一步调整等等，在后续研究中将进一步完善加强这些方面。