尤瑞克林联合阿托伐他汀治疗对急性脑梗死患者临床疗效、氧化低密度脂蛋白及超敏C反应蛋白的影响

刘满卓，王 慧，赵素霞，王 静

(1.石家庄市第一医院 神经内科五病区，河北 石家庄 050011；2.河北医科大学第一医院 健康学院，河北 石家庄 050011)

急性脑梗死是最常见的卒中类型，占我国卒中的69.6%～70.8%。急性脑梗死急性期的处理包括早期诊治、二级预防和早期康复，其中脑卒中单元、发病3小时内静脉溶栓、对于不符合静脉溶栓或血管内取栓适应症的患者尽早口服阿司匹林、神经保护剂治疗是急性脑梗死诊治指南的Ⅰ级推荐[1]。目前中国急性脑梗死诊疗指南推荐：对于积极开放侧支循环方面的治疗，主要推荐的药物为尤瑞克林注射液、丁苯酞注射液/软胶囊。其中尤瑞克林是一种人尿激肽原酶，是国内开发的一种Ⅰ类化学新药，通过刺激激肽原酶-激肽系统活性，缓解脑梗死后炎症反应，同时可促进血管舒张素释放，扩张脑细小动脉，起到缓解脑组织缺血缺氧[2]，从而改善急性脑梗死患者的神经功能缺损。阿托伐他汀不仅能调脂，还具有抗炎、抗氧化、稳定斑块等非调脂功效[3]，且它的抗炎、抗氧化作用也越来越受到关注。本研究旨在观察尤瑞克林联合阿托伐他汀治疗未溶栓取栓的急性脑梗死患者临床疗效及对氧化低密度脂蛋白(ox-LDL) 、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)的影响，探讨其对动脉粥样硬化性脑梗死患者发挥保护作用的机制。

1 资料与方法

1.1一般资料 2017年3月至2018年3月我院收治动脉粥样硬化性急性脑梗死患者120例按随机分为观察组和对照组，每组各60例，标准:①符合2014版中国急性缺血性脑卒中诊治指南中急性脑梗死的诊断标准[4]，经头颅 CT 或 MRI证实，且按TOAST分型为大动脉粥样硬化性脑梗死; ②排除出血性脑卒中; ③首次发病; ④用药时间距离发病时间≤48 h，未溶栓及取栓; ⑤排除意识障碍、抽搐、严重心、肝、肾功能不全; ⑥24小时内未服用过血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类降压药物; ⑦无尤瑞克林注射液、阿托伐他汀用药禁忌；⑧脑卒中量表(NIHSS)评分3～20 分；⑨知情同意。两组一般资料差异无统计学意义。

所有患者均在发病72小时内完善头磁共振平扫或头CT、血常规、尿常规、便常规、生化、凝血功能、胸部X片、颈动脉超声及心电图等常规检查。详细询问患者病史、查体、NIHSS、mRS进行评分并记录。

1.2治疗方法 两组给予常规治疗，包括抗血小板、神经保护剂、改善血液循环药物，对照组他汀类药物选择阿托伐他汀(辉瑞制药有限公司，20 mg/次，每日1次) 持续应用，观察组在对照组的基础上再给予尤瑞克林(广东天普生化医药股份有限公司，0.15 PNA ，加入0.9%生理盐水100 ml，静脉滴注，每日1次) ，连续治疗2周。

1.3观察指标 治疗前后进行脑卒中量表NIHSS、测血浆ox-LDL、hs-CRP水平。入院时及发病14 d时测血浆hs-CRP、ox-LDL水平。所有入选患者均于入院治疗前、治疗14 d后采用NIHSS进行神经功能缺损评分。按照1995年第4届全国脑血管病学术会议制定的标准判断疗效[5]: NIHSS评分减少90%～100%为基本痊愈; NIHSS评分减少46%～89% 为显效; NIHSS评分减少18%～45%为有效; NIHSS评分减少<18% 或者增加为无效。患者及时复查血常规、凝血功能及头颅CT。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较 治疗14天后观察组hs-CRP、ox-LDL水平明显低于对照组(P<0.01)。治疗14天后，两组NIHSS评分均下降，观察组NIHSS评分较对照组显著下降(P<0.05)。观察组临床疗效优于对照组(P<0.05)，见表1～3。

表1 两组一般资料比较

表2 两组入院时和治疗14 d时ox-LDL、hs-CRP、NIHSS 评分比较

表3 两组治疗14 d后疗效比较(例)

2.2药物不良反应 两组治疗中均出现药物不良反应，其中治疗组共4例，主要表现为氨基转移酶轻度升高3例，药疹1例。对照组出现药物不良反应2例，均表现为氨基转移酶升高。

3 讨 论

急性脑梗死是多种因素导致局部血管狭窄或完全闭塞，脑组织缺血、缺氧，引起脑神经损伤性神经功能障碍的疾病，发病后通常伴随着少突胶质细胞、星形胶质细胞及神经元损伤。脑动脉血流中断持续5 min，神经细胞就会发生不可逆的损害，导致不同程度的神经功能缺损。因为脑梗死致残率、致死率均很高，治疗不彻底，会给患者带来严重的危害[6]。

目前动脉硬化性血栓性脑梗死是缺血性脑卒中最常见的类型，脑动脉粥样硬化性闭塞或有血栓形成是造成动脉粥样硬化性血栓性脑梗死的核心环节。动脉粥样硬化形成过程中，ox-LDL 是由低密度脂蛋白氧化修饰而来[7]。Ox-LDL可通过多种机制引起内皮损伤，例如：通过激活细胞受体、诱导其基因及蛋白的表达，诱导黏附中子的合成和释放，诱导细胞凋亡等，在动脉硬化的发生、发展中起着关键作用[8]。脑梗死后造成脑组织损伤的原因有多种，主要有过多的产生一氧化碳和自由基，兴奋氨基酸堆积、细胞内钙超载等[9]。随着脑梗死相关标志物研究的深入，脑损伤相关标志物有望成为一类预测脑梗死患者预后的检测指标。Ox-LDL 已被公认为心、脑血管病的标记物之一[10]。hs-CRP在组织缺血、缺氧、急性损伤情况下可能快速升高[11]。本研究可通过观察急性脑梗死患者ox-LDL及hs-CRP动态变化，判断患者病情，进而对尤瑞克林及阿托伐他汀抗氧化、保护内皮功能方面进行评价。

急性脑梗死发生后在缺血病灶区的周围有缺血半暗带，缺血半暗带内存在大量存活的神经元，它们的神经功能是可逆的，若短时间内迅速恢复梗死区血流，有效建立起侧支循环可以挽救半暗带内存活的神经元，神经细胞可以恢复功能。而由于时间窗的限制，很多患者无法应用溶栓药物以及超早期开通病变血管。激肽原酶-激肽系统在减轻脑卒中及脑外伤后脑细胞水肿、炎症反应、防止血栓形成重要作用，为急性脑梗死治疗提供一个新途径[12]。

尤瑞克林具有以下功能：(1)改善侧支循环：尤瑞克林是一种人尿激肽原酶，水解后形成激肽，激肽是极有效的血管扩张剂，尤瑞克林可选择性扩张缺血部位的细小动脉[13]，从而改善缺血部位的血流供应和脑灌注量，减少脑梗塞体积，促进侧支循环建立，从而有效保护神经功能和脑功能[14]。(2)抑制血小板聚集、改善血流流变学：兔脑微血管损伤模型研究证明：尤瑞克林能够降低血黏度，增加红细胞变形能力，保持微循环的正常灌注，进而抑制血栓的形成及进展[15]。(3)降脂：国内许多研究表明急性脑梗死患者应用尤瑞克林后血脂指标明显下降，这说明尤瑞克林可以通过调节血脂的异常而延缓动脉粥样硬化进程[16]。(4)抑制炎症反应、抑制动脉内膜增生[17]：研究发现尤瑞克林可能通过减少巨噬细胞浸润和泡沫细胞形成以及抑制血管平滑肌细胞增殖来减缓新生内膜和动脉粥样硬化的形成，以抑制受损的动脉内膜增生，改善动脉粥样硬化，缓解血管损伤及神经功能的损害[18]。从而得知尤瑞克林可以改善侧支循环、抑制血小板聚集、改善血流变学、调脂、抑制炎症反应、抑制动脉内膜增生等多种作用机制而起到保持微循环的正常灌注，抑制血栓的形成及进展，而改善缺血性卒中患者的预后。

多个研究证明他汀类药物既能降脂，又有抗氧化、抗炎、抗动脉粥样硬化的疗效，是脑卒中一级、二级预防的常用药物。我们既往研究证明阿托伐他汀在脑梗死急性期能有效降低ox-LDL、hs-CRP[19]，能够降脂、抗氧化应激、抗炎，有效改善血管内皮功能，而保护神经功能，阿托伐他汀这些功效一直备受关注[20]。

本文研究结果显示，尤瑞克林及阿托伐他汀联合治疗2周后血清ox-LDL、hs-CRP水平较对照组明显下降，且神经功能缺损评分NIHSS评分明显低于对照组，应用尤瑞克林组疗效优于对照组。我们的研究提示阿托伐他汀在急性脑梗死可抑制炎症反应、抗氧化应激、保护血管内皮功能，缓解脑组织缺血，从而减轻神经功能缺损程度。尤瑞克林联合阿托伐他汀治疗非溶栓取栓的急性脑梗死患者可发现更有效地降低ox-LDL、hs-CRP水平及改善神经功能。研究证明，尤瑞克林可与阿托伐他汀协同抑制炎症、抗动脉硬化，有效改善神经功能缺损，促进恢复神经功能，增加缺血区的脑血流量，从而有效、快速地改善缺血性脑卒中患者神经功能缺损。此外，两组均未发生严重不良反应，提示联合治疗与单用阿托伐他汀相比同样安全的。