超高浓度甲氨蝶呤中毒抢救成功1例并文献复习

袁宇婷，田 川，刘丽丽，叶中绿

(1.广东医科大学，广东 湛江 524000 2.广东医科大学附属医院 儿童医学中心，广东 湛江 524000)

甲氨蝶呤(MTX)是急性淋巴细胞白血病(ALL)和许多其他恶性肿瘤治疗药物的重要组成部分。 患有白血病的儿童经常使用大剂量或超大剂量甲氨蝶呤(MTX)化学疗法使血液中的血药浓度显着升高，从而可以穿透血脑屏障，除有利于外周及骨髓中肿瘤细胞的杀灭，更重要的是还可以起到防治中枢系统白血病的作用，以改善预后。但使用大剂量 MTX时须严格监测血液浓度，在正常的细胞遭到致命损害前，及时给予甲酰四氢叶酸(CF)解救。否则可能会引起致死性化疗毒性。我中心曾诊治超高MTX血药浓度中毒并经连续肾脏替代治疗(CRRT)、血浆置换等抢救成功的患者1例，现报道如下。

1 病例资料

患儿4岁，男性，因确诊急性淋巴细胞白血病(B系 高危)5月余，按照华南地区儿童急性淋巴细胞白血病治疗协作组方案(SCCLG- ALL-2016)，为进行巩固阶段化疗于2019-05-14再次住院。经完善相关检查，确认患儿符合继续化疗的临床条件，化疗前按要求予足量水化、碱化，总液体超过到3000 ml/m2；5%碳酸氢钠达115 ml/m2，并按照治疗方案给予HR-block1: 地塞米松(DXM )20 mg/(m2·d) ，d1-5；长春新碱(VCR)1.5 mg/m2(≤2 mg/次) d1，d 6；大剂量甲氨蝶呤(HDMTX) 5 g/m2d1；环磷酰胺(CTX) 200 mg/m2q12 h×5， d2-4，阿糖胞苷(Ara-C)2 g/m2q12 h×2 d5；培门冬(PEG- Asp)2 500 U/m2(≤3 750 U) d 6。化疗期间同时涉及的其余药物包括：头孢哌酮他唑巴坦、威凡、洛赛克；化疗开始后，患儿诉腹痛，呈阵发性，家属抚摸肚子可缓解，但仍间断诉有腹痛，考虑化疗引起的胃肠黏膜损伤，故予洛赛克护胃。其中HDMTX 5 g/m2，起30、48、72小时常规测MTX血药浓度；亚叶酸钙剂量按照首剂MTX起第43小时(即满42小时)进行解救，亚叶酸钙每次用量为15 mg/m2。患儿MTX治疗48小时后开始腹痛呈进行性加重，不能缓解；不伴呕吐，有大便，查体全腹压痛，无反跳痛及包块，肠鸣音弱。腹部胃肠道彩色超声未见明显异常；血、尿淀粉酶正常。 48小时MTX血药浓度：32 μmol/L。考虑MTX中毒，暂停所有化疗，按照MTX中毒方案予大剂量亚叶酸钙解救，并加强补液、碱化，强迫利尿等处理, 但患儿腹痛症状改善不明显；72小时MTX血药浓度16.9 μmol/L。继续予大剂量亚叶酸钙、水化、碱化。患儿腹痛无改善，提示单独使用亚叶酸钙无法快速解除MTX中毒。故于第82小时起行CRRT，并继续监测病情变化。96小时MTX血药浓度仍达到7.2 μmol/L ，考虑CRRT效果不佳，为加快MTX的清除，故于MTX后124小时开始行血浆置换，血浆置换后继续行CRRT。第120小时，MTX血药浓度下降到3.8 μmol/L。MTX后144小时查B型尿钠肽(BNP )为10 224 pg/ml, 予米力农强心，继续行CRRT，过程顺利。中毒第7天即148小时，为加快解毒再次行血浆置换。第168小时MTX血药浓度下降到1.11 μmol/L，第192小时MTX血药浓度下降到0.52 μmol/L，患儿生命体征稳定后撤机，停止CRRT，患儿病情持续保持稳定。因MTX血药浓度尚未下降到正常值，继续静脉予水化、碱化、亚叶酸钙，最终于3天后血药浓度水平下降到0.18 μmol/L，解救成功。

2 讨 论

患儿MTX前予足量水化、碱化，MTX后继续足量水化、碱化、亚叶酸钙解救，治疗规范，整过程严格监测尿量，医嘱执行过程亦无差错。但48小时MTX血药浓度为32 μmol/L, 提示超高浓度MTX中毒(HDMTX化疗后正常的血药浓度：C24<10 μmol/L;C48<1 μmol/L;C72<0.1 μmol/L)，经加大水化、碱化，加大亚叶酸钙用量后，96小时 MTX浓度为7.2 μmol/L, 经持续CRRT、血浆置换后患儿MTX浓度逐渐将至正常，未出现新的MTX相关中毒症状。目前单独使用高剂量亚叶酸钙治疗严重MTX中毒的资料较少，有资料指出，单独使用大剂量亚叶酸钙结合水化和碱化虽然最终也可治愈MTX中毒，但近期发病率高(骨髓抑制，粘膜炎等)[1]。研究表明单独使用亚叶酸并不是最佳选择。

表1 HDMTX浓度变化及处理措施

本例患儿化疗前生化未提示肾功能不全，各项检查也提示重要器官功能良好，骨髓处于缓解状态，化疗前及化疗期间水化碱化充足、无腹水或胸腔积液等第三空间液体、亚叶酸钙用量足够。患儿出现中毒原因不是很明确，患儿本次化疗期间涉及的药物：威凡(伏立康唑)、头孢哌酮他唑巴坦(β-内酰胺类)、洛赛克(质子泵抑制剂)。通过查找相关文献，高达90%的MTX在尿液中排出，不到10%通过胆汁排泄，β-内酰胺类抗生素与 MTX 在肾脏有相同的转运途径，都可以通过肾基底外侧膜有机阴离子转运蛋白OAT(包括OAT1和OAT3)排泄，理论上β-内酰胺类抗生素可竞争性的结合转运蛋白，从而阻碍MTX的分泌，但MTX主要通过OAT3进行转运，β-内酰胺类抗生素对MTX转运的影响取决于其与OAT3的亲和力程度，需要进一步研究来确定这种相互作用的程度[2]。郭继红等[3]通过收集医院的33例使用HDMTX化疗的病历资料，对数据进行多元线性回归分析，发现MTX的血药浓度与同时使用的糖皮质激素之间存在明显正相关性(P<0.05)，与β内酰胺类抗生素存在正相关性(P=0.0956)。对于伏立康唑，是否会对MTX的排泄造成干扰，有文献指出，伏立康唑与MTX二者之间的药代动力学相互作用被认为是不可能的，因为伏立康唑被肝细胞色素P450代谢，随后被清除进入胆汁，而MTX主要经肾脏消除[4]。此外，关于在HDMTX治疗中使用质子泵抑制剂引起MTX浓度升高甚至MTX中毒已见报道，邹羽真等[5]报道1例36岁女患者，第一次化疗中MTX用药过程顺利，第二次化疗使用MTX时出现上腹疼痛，查大便潜血(+)，考虑胃黏膜受损，给予奥美拉唑，次日患者出现血肌酐水平上升， 第3天发现MTX血药浓度为17.64 μmol/L，经亚叶酸钙解救治疗后，MTX浓度迅速下降。相关资料指出，质子泵抑制剂可能通过抑制H+/K+-ATP酶泵，从而导致MTX清除障碍(H+/K+-ATP酶泵通过将氢离子分泌到肾小管中并吸收钾离子，而MTX与氢离子同时排出，奥美拉唑可以抑制肾脏清除氢离子从而阻断MTX的肾小管分泌)[6-7]。综合以上资料，本患儿出现MTX中毒不除外是所使用的头孢哌酮他唑巴坦、地塞米松、洛赛克综合作用的结果。患儿解救成功后，再完善了与MTX代谢相关的基因检查：结果未见相关基因有异常表达，提示患儿中毒可能与体质无关。

目前药物方面有效治疗MTX中毒的药物主要是羧肽酶G2(CPDG2)，CPDG2可使MTX转换化为无毒性的代谢产物4-脱氧-4-氨基N10-甲基蝶酸( DAMPA) 和谷氨酸[8]，现在被美国食品和药物管理局批准为治疗急性肾损伤导致MTX清除延迟的MTX中毒的拯救剂[9]，但由于价格昂贵、处于实验阶段，属于特殊用药。

血液净化是把患者的血液引至体外，并通过净化器去除其中一些致病物质，净化血液以达到治疗疾病的目的。其主要原理是：弥散、对流、吸附。弥散是指溶质以浓度差为驱动力通过半透膜；对流是指溶质在跨膜压力差的作用下，溶质及溶剂一起通过半透膜；吸附是通过提供特定的吸附剂(如活性炭或树脂等)，当有害物质经过吸附膜时被吸附，从而达到清除有害物质的目的。血液净化的方式有多种，根据原理不同，为血液滤过(HF)、血液灌流(HP)、血液透析(HD)、透析滤过(HDF)、血浆置换(PE)、免疫吸附(IA)等; 根据治疗时间，可分为间隙性、持续性和延长性的血液净化。

普通血液透析适用于清除低蛋白结合率、水溶性、分布容积小的小分子物质和部分中分子物质(相对分子质量约500～1 200)。血液滤过、高流量透析、透析滤过适用于清除相对分子质量0～5 000的小、中分子物质。血液灌流适用于相对分子质量在100～40 000的水溶性及脂溶性物质，许多情况显示，采用血液灌流进行有害物质清除在清除率方面优于血液透析、腹膜透析等，但对于水溶性低、小分子物质还是倾向于选择血液透析，且随着高流量透析膜的出现，高流量透析膜的清除作用与血液灌流相当，因此血液灌流的优势也随之减弱。血浆置换、免疫吸附适用于清除相对分子质量大于10 000的大分子物质。CRRT是指所有每天24小时或接近24小时的缓慢、连续、清除水分和溶质的治疗方法的总称，包括：缓慢连续超滤(SCUF)、连续静脉血液滤过(CVVH)、连续静脉血液透析(CVVHD)、连续高通量透析(CHFD)、连续静脉血液透析滤过(CVVHDF)、血浆滤过吸附(CPFA)等。

通过查阅相关文献，目前采取血液净化方式降低MTX血药浓度的相关报道大多为个案，最有效的治疗手段尚未达成一致。腹膜透析降低血浆MTX浓度作用最小，Ahmad等[10]记录了使用HDMTX治疗骨肉瘤的47岁患者1例，治疗期间出现了急性肾功能衰竭，给予连续7天的腹膜透析，但MTX血液浓度并未发生明显改变，原因包括在生理pH下MTX的高度电离和低脂质溶解性，以及MTX与血浆蛋白结合的百分比为50%。Widemann等[11]使用MEDLINE和CancerLit数据库(1980-2002年)对文献进行了回顾，该研究统计了49例MTX中毒引起肾功能障碍的患者基于透析的MTX清除方法的效果，其中最多见被使用的方法是血液透析(49例中有10例)、高通量血液透析(49例中有9例)和活性炭血液滤过(49例中有7例)，16例患者采用多种联合方式治疗。高通量血液透析在最短的时间(中位时间4小时)内使血浆MTX浓度下降最多(中位下降百分比为76%)。然而，仅有3例患者在1次透析治疗中使用单一方法实现MTX血药浓度下降大于90%。MTX是一个分子量为454 d的小分子物质，与蛋白质结合的比例约为50%，具有非常大的体积分布(0.4～0.8 l/kg的溶质分布体积)，与组织结合率高，血清浓度容易反弹，故连续的血液净化技术通常更容易实现，并可能阻止反弹重新分配。亦有文章指出，分子量较小，溶质分布体积≤0.7 l/kg和蛋白质结合率<80%更适合采取HD和CRRT的方式[12-13]。在一次MTX中毒治疗中，Vilay 等[14]比较了连续静脉血液透析(CVVHD)，单次通过白蛋白透析(SPAD)，连续静脉血液透析滤过(CVVHDF)对血内MTX的清除效率，指出采用CVVHDF模式实现了体外疗法中最高的清除率，病人的临床状况稳步改善。另外再有一个案例，报道了1例79岁的男性因中枢神经系统淋巴瘤接受了静脉内MTX治疗，34小时后MTX浓度为59.05 μmol/L，并且在34小时内血清肌酐从1.09 mg/dl增加到2.24 mg/dl，给予大量利尿、碱化、亚叶酸钙和CPDG2治疗后，MTX浓度下降，但出现反弹，考虑到大量MTX在细胞内储存，决定采取CRRT的血液净化方式，他们采取了CVVH模式，后因持续的肾衰竭改用CVVHD模式，MTX浓度逐渐下降至正常没出现反弹[15]。对于血浆置换，有相关外国文献指出，血浆交换并无法有效治疗MTX中毒，因为MTX的血清分布体积很大[16]；余莉华等[17]在1例报道亦指出血浆置换适用于与血浆蛋白结合率高的药物，而 MTX蛋白结合率较低，不宜选用。但Cecyn等[18]的一个治疗MTX中毒的案例中，观察到在每天血浆置换过程中，血清MTX水平逐渐降低，且在最初MTX血药浓度最高时，其清除效率最大，但随着药物血清水平的降低，其效率逐渐降低，并且停止血浆置换后未观察到血药浓度的反弹，与顾敏等[19]的观察结果一致。

以上研究结果表明，解救MTX中毒的最佳治疗措施尚无定论，但根据MTX的分子特点，CRRT值得借鉴，具体哪一种模式才是最佳，目前相关文献尚未给出一个统一的答案。是否应该联合其他血液净化方式，也许应该根据临床实际情况综合考虑。

本次案例处理措施为：①持续性肾脏替代治疗；② 血浆置换；③大剂量亚叶酸钙；④大量水化；⑤碱化；⑥预防其他器官功能损害。积极心态及持之以恒的努力是也是成功的关健。本文案例的成功经验，为CRRT联合血浆置换等方式抢救严重MTX中毒提供了借鉴经验。