沙库巴曲缬沙坦钠联合左西孟旦治疗难治性心力衰竭的疗效观察

卢鑫 靳志涛 丁力平 王承竹 张丽娟 张丽娜 高国杰

100088 北京，火箭军特色医学中心心内科

难治性心力衰竭是心力衰竭发展的终末阶段，是心脏舒张及收缩功能严重受损的一种临床综合征，给予常规强心利尿、扩张血管及抑制内分泌激活等治疗后，临床症状仍未缓解的顽固性心力衰竭，常见于严重器质性心脏病发展的终末期。目前，难治性心力衰竭的治疗困难，致死率高，临床上治疗方法主要包括治疗病因、改善症状、抑制神经内分泌激活等。在治疗心力衰竭的药物中，血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂和β受体阻滞剂均可显著降低患者的死亡率[1]。随着对心力衰竭发病机制的不断深入，治疗心力衰竭的新型药物也逐渐应用于临床，沙库巴曲缬沙坦和左西孟旦即为新型抗心力衰竭药物，沙库巴曲缬沙坦的作用机制为抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)血管紧张素Ⅱ受体、抑制脑啡肽酶；左西孟旦为新型 Ca2+增敏剂，具有扩张外周血管、抗炎、抗氧化的作用。本研究旨在探讨沙库巴曲缬沙坦联合左西孟旦治疗难治性心力衰竭的效果及安全性。

1 对象和方法

1.1 研究对象

选取2017年6月至2019年12月在火箭军特色医学中心心内科治疗的难治性心力衰竭住院患者60例为研究对象，按随机数字表法分为联合治疗组30例和对照组30例。纳入标准：根据中国心力衰竭诊断和治疗指南2018难治性心衰诊断标准[1]，常规纠正心衰治疗后符合下列条件之一者入选：(1)心功能分级：NYHA Ⅲ或Ⅳ级，心电图显示存在缺血性改变；(2)难治性水肿；(3)心脏明显扩大，心胸比>0.55～0.60，左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)<35%，心室收缩末内径明显扩大。排除标准：严重肝肾功能不全、免疫系统疾病、恶性肿瘤、存在意识障碍或精神疾病者和对治疗药物过敏。本研究符合医学伦理学要求，经本院伦理委员会批准。所有患者均同意入组并签署知情同意书。

1.2 方法

完善各项检查后，两组均接受标准心力衰竭规范化治疗，包括吸氧、卧床、心电监护、抗血小板聚集、降脂、强心、利尿、扩张血管。对照组给予血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻滞剂；联合治疗组在上述治疗基础上首先给予左西孟旦注射液(齐鲁制药有限公司，国药准字：H20100043)，将12.5 mg左西孟旦注射液加入到5%的葡萄糖50 ml中，以 10 μg/kg的负荷剂量注射10 min左右，随后根据实际情况进行静脉泵入，滴速控制为0.1～0.2 μg·kg-1·min-1，在24 h内输注完毕。滴注期间严密监测患者的心率、血压变化，24 h后给予沙库巴曲缬沙坦钠(诺欣妥，北京诺华制药有限公司)，起始剂量50 mg，每天2次；若能耐受，且收缩压在90 mmHg以上，2周后剂量加倍，两组均治疗4周后进行疗效及安全性评估。

1.3 观察指标

比较两组血浆N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、血肌酐(serum creatinine，SCr)、高敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)、6 min步行距离(6 min walking distance，6MWD)、LVEF、左室舒张末期容积(left ventricular end diastolic volume，LVEDD)、左室收缩末期容积(left ventricular end systolic volume，LVESD)，评价两组的疗效及药物安全性。

其中，(1)采用西门子ACUSON X150彩色多普勒超声诊断仪测定LVEF、LVEDD和LVESD；(2)采用mini VIDAS全自动荧光免疫分析仪测定血清NT-proBNP；采用罗氏Modular P全自动生化分析仪测定hs-CRP、GFR和SCr；(3)6MWD：在平坦的地面设置30 m的直线，让患者沿设置的直线来回行走，持续6 min时停止步行，并测量步行距离。在测定过程中若出现呼吸困难、疲乏、出冷汗、面色苍白、头晕等不良反应，应立即停止试验[2]。

采用NYHA心功能分级标准、LVEF和NT-proBNP水平判定疗效。显效：NYHA心功能分级提高2级及以上，LVEF提高10%及以上，NT-proBNP下降20%及以上；有效：NYHA心功能分级提高1级，LVEF提高5%～10%，NT-proBNP下降10%～20%；无效：NHYA心功能等级无变化或降低，LVEF无变化或降低，NT-proBNP无变化或升高。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组基线资料比较

对照组和联合治疗组在年龄、男性比例、心率、收缩压、舒张压、尿素氮、SCr、谷丙转氨酶、血红蛋白、24 h尿量、基础疾病和用药方面差异均无统计学意义(均为P>0.05)，见表1。

2.2 两组治疗前后心功能等变化

与治疗前基线水平比较，联合治疗组治疗后LVEDD、LVESD显著降低，LVEF和6MWD显著升高(均为P<0.01)；对照组治疗后LVEF、LVEDD、LVESD和6MWD无显著性变化(均为P>0.05)，见表2。

2.3 两组治疗前后生化指标变化

与治疗前基线水平比较，联合治疗组治疗后NT-proBNP和hs-CRP均显著降低(均为P<0.01)；两组治疗后与同组基线水平比较，SCr和GFR水平的差异均无统计学意义(均为P>0.05)，见表3。

2.4 两组疗效比较

联合治疗组总有效率显著高于对照组(χ2=9.32，P=0.002)，见表4。

2.5 两组用药安全性比较

两组患者治疗过程中均未出现低血压、头晕、晕厥等不良反应，耐受性良好。

3 讨论

难治性心力衰竭是严重器质性心脏病的终末期，属于心脏病的晚期状态。随着心脏结构的进行性改变，对于心力衰竭的治疗已由传统的强心、利尿、扩血管逐渐向抑制心肌重构、调节神经内分泌转变，不但有效缓解了患者的临床症状，也改善了远期预后[3-4]。因此，目前临床上也在寻找一种更有效安全的治疗难治性心衰的方法。随着对心衰发病机制及临床研究的深入，持续RAAS系统激活可导致心肌肥厚、血压高和水肿，最终导致心功能障碍及恶化[5]。循环中利钠肽系统的释放被认为是对抗RAAS和交感神经系统作用的生理代偿机制，证实了利钠肽系统在慢性心衰发生发展过程中发挥着十分重要的作用[6]。近年来，心衰治疗的新药也逐渐应用于临床，如左西孟旦、沙库巴曲缬沙坦钠，均属于纠正心衰的新型药物，虽然对于两种药物临床疗效的研究已有报道，但对于二者合用治疗难治性心力衰竭鲜有报道。

表1 对照组和联合治疗组的一般资料比较

表2 两组治疗前后心功能指标比较

表3 两组治疗前后生化指标的变化

表4 两组患者临床疗效比较[例(%)]

左西孟旦是一种Ca2+增敏剂，可直接与肌钙蛋白C结合，使Ca2+诱导的心肌纤维蛋白的空间构型稳定，从而使心肌收缩力增加，心排血量增加，缓解患者心力衰竭症状[7]。与传统正性肌力药如洋地黄类、磷酸二酯酶抑制剂相比，左西孟旦不增加细胞内Ca2+浓度和心肌耗氧[8]。同时，左西孟旦随着心肌细胞内Ca2+浓度来改变Ca2+与肌钙蛋白C结合的敏感性，因而不影响心肌的舒张功能[9]。左西孟旦还可通过激活血管平滑肌细胞的环磷酸腺苷敏感的K+通道，促进K+内流，使膜电位发生改变，从而扩张外周静脉，降低心脏前负荷，扩张冠状动脉和外周血管[10-11]。

沙库巴曲缬沙坦钠作为一种新型抗心力衰竭药物，作用机制包括：(1)缬沙坦是其重要组成部分，能通过拮抗血管紧张素Ⅱ和血管紧张素Ⅲ受体，发挥治疗心力衰竭目的[12]；(2)脑啡肽酶抑制剂，利钠肽能与相应的受体结合，提高鸟苷酸环化酶水平，导致传导信号通路激活，从而降低血管阻力，抑制心肌重构及心肌纤维。而脑啡肽则能加速心房利钠肽、B型利钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)及C型利钠肽的降解水平。沙库巴曲则能在肝脏酶作用下代谢为活性更强的脑啡肽酶抑制剂，有助于抑制脑啡肽酶生物活性。目前已有临床试验证明，缬沙坦和他汀类药物无药物相互作用，并有临床试验进一步证实了沙库巴曲缬沙坦和阿托伐他汀联用是安全的[13]。沙库巴曲缬沙坦可以提高心力衰竭患者血浆BNP的浓度，但不影响NT-proBNP的浓度，故服用沙库巴曲缬沙坦应监测NT-proBNP以了解病情，而不是监测BNP[14]。美国心脏病学会/美国心脏协会/美国心力衰竭协会联合发表的《2016年心力衰竭新型药物治疗指南更新》中将沙库巴曲缬沙坦作为心力衰竭治疗的Ⅰ类推荐[15]。

本研究显示，治疗后两组NT-proBNP水平均降低、LVEF水平均升高，且联合治疗组低于对照组(均为P<0.05)，表明左西孟旦治疗难治性心力衰竭的效果明显。NT-proBNP是诊断心力衰竭较可靠的指标，其水平与心力衰竭严重程度呈正相关，而左西孟旦可通过改善患者血流动力学以降低NT-proBNP水平。LVEF与心肌收缩力有关，心肌收缩力越强则 LVEF 越大；而LVEDD、LVESD均可从不同角度反映患者的心功能。在本研究中，治疗后联合治疗组的LVEDD和LVESD水平低于对照组(均为P<0.05)；治疗后的SCr和GFR水平无明显变化，联合治疗组未出现其他严重的不良反应，两组疗效比较，联合治疗组总有效率高于对照组，表明左西孟旦联合沙库巴曲缬沙坦钠治疗难治性心力衰竭有效，且安全性较高。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦钠联合左西孟旦治疗难治性心力衰竭效果显著，可降低NT-proBNP，提高LVEF，改善心功能，对肾功能无影响，安全性较高，可作为治疗难治性心力衰竭的一种较好的方法。但本研究有一定局限性，纳入样本量有限，随访时间短，未评估硬终点事件，故需要更多研究证实本研究结果。

利益冲突：无