内镜黏膜下剥离术和内镜黏膜切除术治疗直肠神经内分泌肿瘤的临床评价

王 薇 任 彦 付肖岩 徐丛荣

1.福建中医药大学附属第二人民医院消化内科，福建福州350000；2.福建中医药大学附属第二人民医院检验科， 福建福州350000

胃肠神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors，NETs）是起源于神经内分泌细胞的上皮性肿瘤，直肠NETs占全部胃肠NETs的8%～30%[1]。肿瘤直径的大小通常被认为是评估直肠NETs治疗方案最重要和最可靠的依据。研究发现直径＞20mm的直肠神经内分泌肿瘤，转移率高达80%[2]。而直径＜10mm直肠神经内分泌肿瘤转移率＜3%，临床预后相对较好，标准治疗为内镜下治疗[2-5]。各种内镜切除技术被发明，并得以广泛应用，包括黏膜下剥离（endoscopic submucosal dissection，ESD）和内镜下黏膜切除（Endoscopic Muscosal Rescetion，EMR）。内镜治疗适用于小的直肠NETs，但关于哪一种内镜治疗为最佳方案仍存在争议[5-6]。

在本研究中，笔者回顾自2015年1月～2018年12月，我院消化内镜室行EMR或ESD内镜切除直径＜10mm且胸腹盆腔CT示无远处转移的直肠NETs。通过比较ESD或EMR内镜切除直肠NETs的临床结果、手术指标及病理结果，比较两者方法的差异，分析其临床可行性及适应证。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析自2015年1月～2018年12月就诊于福建省第二人民医院消化科做内镜的直肠NETs患者69例病例资料。所有直肠NETs患者术前签署知情同意书，均于全身麻醉下完成内镜下治疗。手术分组根据手术医生镜下判断而分为ESD组和EMR组。

纳入标准：（1）所有患者术前均无使用抗凝药物；（2）在术前均行超声内镜（endoscopic ultrasonography，EUS）判断病灶直径均＜10mm，入侵深度局限于黏膜层及黏膜下层；（3）术前腹部超声和胸腹盆腔CT均未发现转移。

排除标准：（1）EUS判断肿瘤直径＞10mm，入侵深度超过黏膜下层；（2）淋巴结或远处转移者；（3）合并严重的心、肺、肾等疾病；（4）妊娠哺乳期妇女；（5）凝血功能异常。

1.2 器械

Olympus GIF-H260，GIF-H290 主机；Olympus CF H260AI，CF-H290AI电子结肠镜；TJF-Q260J治疗内镜；ERBE VIO200D高频电切发生器；Olympus NM-200L-0423 内镜注射针；Olympus SD-7P-1 圈套器；Olympus透明帽；Olympus EndoEcho EUM 2000超声小探头（频率 12～ 20MHz）；KD-650Q DualKnife；Olympus HX-110QR 金属夹释放器；Olympus HX-610-135 金属钛夹；Olympus CO2气泵。

1.3 切除方法

ESD：病灶周围5mm用Dual-knife环周间隔标记；标记点处注射针黏膜下层注射靛胭脂与肾上腺素生理盐水或加入玻璃酸钠溶液，使病灶与固有肌层分离；Dual-knife从标记点外侧5mm处开始切开并从黏膜下层逐步剥离病灶；处理创面裸露血管以预防出血。见图1。

图1 ESD切除过程

EMR：注射针在病灶黏膜下层注入生理盐水溶液使病灶远离固有肌层，观察抬起征阳性；圈套器套扎病灶后高频电流切除；处理创面预防出血。见图2。

图2 EMR切除过程

1.4 标本处理

大头针固定手术标本（图1D），测量标本直径大小，置于10%甲醛溶液固定，取材、石蜡包埋及切片。

1.5 观察指标

分析评估两组患者的病灶标本大小、内镜整块切除率、组织学完整切除率、平均手术时间、平均住院时间、并发症及病理免疫组化结果。组织学完整切除为显微镜下内镜切除边缘阴性包括水平切缘和垂直切缘均无肿瘤细胞残留。手术时间为从黏膜下注射到切除完成时间。并发症为出血和穿孔：出血为需要内镜治疗的显性出血或输血，分为即时出血及延迟性出血；穿孔为固有肌层的全层缺损，如可见腹部空腔或浆膜层。病理结果依据2011年中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断分级[7]。

表1 两组患者基线情况比较（）

表1 两组患者基线情况比较（）

ESD组（n=28） EMR组（n=41） t χ2 P性别 男 女17 11 29 12 0.751 0.386平均年龄（岁） 47.8±10.0 52.8±11.1 1.932 0.056体重指数（kg/m2） 21.75±3.55 22.04±3.63 0.329 0.743肿瘤直径（cm） 6.83±2.47 6.72±2.26 0.191 0.849肿瘤大小（mm） ≤5 ＞5 15 13 19 22 0.348 0.555距肛缘距离（cm） 7.00±3.24 7.16±2.85 0.217 0.829镜下表现 广基型 隆起型17 11 28 13 0.421 0.516随访时间（个月） 24.3±7.8 23.0±8.1 0.664 0.509

1.6 随访

术后第3、6、12个月行肠镜检查和腹部CT随访，评估复发可能。而后每年一次内窥镜检查和腹部CT检查。内窥镜随访期间对术后瘢痕进行活检以除外肿瘤复发。

1.7 统计学分析

采用SPSS20.0统计学软件进行分析。计量资料服从正态分布的以（）表示，组间比较采用t检验；非正态分布的组间比较采用秩和检验。分类资料比较采用χ2检验或Fisher精确概率法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线情况比较

69例直肠NETs患者共计69处病变为研究对象，均于肠镜下发现病灶。ESD组男17例，女11例，平均年龄（47.8±10.0）岁。EMR组男29例，女12例，平均年龄（52.8±11.1）岁。两组患者均未见明显转移。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）,具有可比性，见表1。

2.2 两组患者内镜治疗临床结果比较

ESD组切除标本大小为（18.54±2.70）mm，EMR组切除标本大小为（5.88±1.75）mm。ESD组剥离的病灶标本大小和EMR组比较，差异有统计学意义（t=23.65，P=0.000）。两组病灶均内镜下一次性整块切除，ESD组内镜整块切除率为92.86%。EMR组内镜整块切除率均为97.56%。EMR组16例患者及ESD组1例患者经病理组织学证实底切缘或边切缘阳性，遂转外科追加手术治疗。ESD组的组织学完整切除率高于EMR组（χ2=11.263，P=0.001）。

ESD组未发生迟发性出血和穿孔，2例患者发生术中即时出血，均内镜下热活检钳成功止血。EMR组患者发生迟发性出血2例。ESD组较EMR组的并发症发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

ESD组平均手术费用为（6860±88）元，EMR组为（1585±75）元，ESD组较EMR组手术费用明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者内镜治疗临床结果比较

2.3 两组患者手术指标比较

两组患者平均手术时间差异有统计学意义（P＜0.05），两组平均住院时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患者手术指标比较（）

表3 两组患者手术指标比较（）

切除方法 平均手术时间（min） 平均住院时间（d）ESD（n=28） 35.1±7.2 5.9±1.2 EMR（n=41） 5.7±1.1 5.4±1.0 t 21.329 1.879 P 0.000 0.071

2.4 两组患者病理结果比较

在切除的标本中病理证实病灶均局限于黏膜层及黏膜下层，无淋巴血管侵犯。所有病灶的病理结果WHO分级均为NETsG1级。

2.5 术后两组随访结果

术后随访12～40个月，平均随访时间为26个月。接受了内镜下切除手术的患者都接受了肠镜和腹部CT检查随访。术后3个月内镜随访发现所有病例手术创面均已愈合。两组病例的随访期间没有局部复发或远处转移发生。无患者在研究期间和随访期间死亡。

3 讨论

直肠NETs是一种发病率极低的疾病，发病率约为每年3.08/10万[1]。近年，因结直肠镜检查的广泛开展、内窥镜诊疗技术的进步以及对直肠NETs的认识提高，检出率呈缓慢上升趋势。直肠NETs多发生于60～70岁，男性占总发病率的51.7%[1]。本研究中患者的发病年龄为39～59岁（中位52岁），其中男性占66.7%。

直肠NETs典型内镜检查显示光滑圆形隆起，被覆黄色的黏膜，多位于直肠中段，74.8%发生于距肛门边缘5～9.9cm，且大部分位于前壁和侧壁[1]。本研究两组肿瘤距肛缘距离与之相符。由于直肠神经内分泌肿瘤很少分泌5-羟色胺，所以少有患者伴随类癌综合征，大多数是在肠镜检查中偶然发现的。本研究中所有患者于肠镜检查时发现病灶，所以肠镜检查在直肠NETs的筛查中具有不可替代的作用。

EUS可显示消化道黏膜的分层结构，常用于评估直肠NETs的大小及层次来源、浸润深度及有无周围淋巴结转移等情况，可以指导直肠NETs的治疗选择[4]。本研究应用EUS行术前检查及评估，术后病理证实病灶均局限于黏膜层及黏膜下层，浸润深度与EUS预评估深度一致，表明预先使用EUS排除固有肌层的侵犯，使得内镜下治疗的预评估具有可行性。

合适的内镜治疗直肠NETs是内镜完整切除病灶，组织学边切缘和底切缘无肿瘤细胞残留。直肠NETs起源于黏膜腺体底部的噬银细胞，朝向黏膜下层生长，部分可向固有肌层或浆膜层浸润。如果对较大的病灶采用EMR的方式，可能导致组织学切缘阳性。EMR理论上能够切除部分直肠NETs足够的侧缘，但对于部分侵入黏膜下层深处的直肠NETs而言，EMR达不到病理组织学上的完全切除。研究发现，EMR切除病灶的边缘累及率为16%～62%[8-11]。本研究中病理组织学WHO分级发现69例患者均为G1级，说明直径＜10mm且局限于黏膜层及黏膜下层的直肠NETs分化良好，增殖缓慢，适合内镜下治疗。EMR组中16例患者底切缘均阳性。而ESD组中1例患者底切缘阳性，可见脉管瘤栓，遂转外科追加手术。虽然EMR经济成本低，技术操作简单，但有不能完整切除来源于黏膜下层的直肠NETs的风险。

Zhong等[10]研究发现ESD比EMR在完整切除率上更加有效（OR=0.29,95%CI：0.14～ 0.58，P=0.000）。ESD可控制内镜黏膜下剥离的广度和深度，在水平切缘和垂直切缘上控制得更微观，能够提供比EMR更高的完整切除率、更低的局部复发率及更准确的病理组织学评估[9-13]。本研究中，ESD组的组织学完整切除率明显高于EMR组（P=0.001）。ESD术中，在黏膜下层充分注射之后，宜于病灶的侧边外缘5mm以上剥离，远离病灶的边切缘；肠镜进入黏膜下层后，在直视下宜尽量贴近固有肌层剥离，远离病灶的底切缘，这样可以尽量保证组织学的完整切除。充分的黏膜下注射对于减少热损伤很重要，贴近固有肌层充分分离直肠NETs的边缘可以提供更好的病理评估径向边缘以及纵向深度[14]。

ESD的主要不足之处是对术者的技术水平要求高，需要特殊的设备，手术时间更长，手术费用高，具有更高的出血穿孔等不良事件的风险[13]。本研究比较ESD和EMR两种治疗方法在手术指标的差异，结果表明ESD组所用的手术时间长于EMR组，与ESD手术级别高，为内镜四级手术，操作技术相对复杂步骤繁琐有关。由于手术器械均为一次性耗材，ESD组所需手术器材较EMR更为复杂多样，故ESD组的手术费用明显高于EMR组患者[15]。但随着ESD技术不断成熟，并发症逐步降低，且组织学完整切除率高，后续手术治疗率低，总体治疗费用占优势。本研究中ESD组2例患者发生即时出血，术中予热活检钳成功止血，若热凝无法止血，可予以金属钛夹止血，术中避免过度电凝裸露血管及创面以防迟发性穿孔发生。

本研究比较了两种内镜下治疗直肠NETs患者的方法。ESD较EMR具有更高的组织学完整切除率，能够提供更准确的组织病理学评价。因此对于直径＜10mm且局限于黏膜层及黏膜下层的直肠NETs，ESD较EMR是一种组织学完整率更高的可行治疗术。

本研究也存在一定的局限性。本研究是单中心回顾性研究，样本量偏小。手术方式根据手术医师判断而分组，因此可能存在选择偏移，更确切的结论需要多中心试验来证实。本组随访时间不够长，局部复发和转移没有得到充分的评估。