中国人群皮肌炎/多发性肌炎患者合并肿瘤的危险因素meta分析

刘智杰 田雨桐 施博翊 周 颖 贾雪松

1石河子大学医学院第一附属医院皮肤性病科，新疆石河子，832000；2石河子大学医学院第一附属医院神经内科，新疆石河子，832000

多发性肌炎(PM)和皮肌炎(DM)是一种自身免疫相关的结缔组织疾病，PM/DM的发病率从上世纪40年代一直在增加，不同的国家或地区，发病率每百万人口约1.2～17例患者[1-5]。自从Stertz等[6]在1916年报道第一例合并胃癌的PM患者以来，一系列关于DM/PM与恶性疾病相关性的研究陆续发表[7-9]。患者的临床表现及实验室检查与合并恶性肿瘤的相关性对病情有一定的辅助判断价值，本研究通过检索PM/DM患者与恶性肿瘤相关危险因素的中国人群研究，评估临床表现及实验室检查对合并恶性肿瘤的中国PM/DM患者的诊断价值。

1 方法

1.1 检索策略 根据纳入与排除标准，在Pubmed、Embase、中国知网、万方数据库等数据库中检索，时间选取截止至2020年2月，检索关键词包括“皮肌炎、多发性肌炎、恶性肿瘤、癌症、dermatomyositis、malignancy、cancer、risk factor”等。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：纳入本研究的文献需符合以下标准：(1)能提取到皮肌炎患者发生与癌症相关危险因素的数据；(2)患者年龄>18岁，且所有患者都符合Bohan和Peter标准[10]对DM或PM的临床诊断(由两位以上的皮肤科专家确诊)；(3)纳入研究人群均为中国人群。排除标准：不符合纳入标准条件或符合以下任何一条标准的文献，均不能参加本研究：(1)无对照人群；(2)综述、重复文献和动物研究；(3)研究中包含重复数据。

1.3 数据提取 根据预先确定的纳入和排除标准，由2名作者独立提取数据，并以协商一致的方式解决分歧。如果两名研究人员未能达成协议，则增加第三名研究人员，由三人投票做出决定。从每篇文章中提取的数据包括：作者、发表年份、国家、患者人数、性别、年龄、重要的临床表现及实验室检查。

1.4 质量评价 根据Newcastle-Ottawa量表(NOS)标准[11]，由2名独立的研究人员系统地评估所纳入研究的方法学质量。NOS标准描述了质量的三个方面，病例组对象的选择，0～4颗星；组间的可比性，0～2颗星；病例对照研究的暴露或结局的确定，0～3颗星。得分从0(最差)到9(最好)。评分≥6分的观测研究可以被认为是高质量的研究。

1.5 统计学方法 使用系统评价软件STATA 14对数据进行meta分析。异质性检验采用Q检验和I2检验[12]，若P<10和I2>50%表明纳入研究之间存在较大的异质性，通过敏感性分析及亚组分析找出异质性来源，若两个研究组之间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时采用随机效应模型；P>10和I2<50%表明纳入研究之间异质性较小[13]，则采用固定效应模型。合并统计量时，二分类变量计算比值比(OR)以及95%置信区间(95%CI)，连续性变量计算加权均数差(weighted mean difference，WMD)以及95%置信区间(95%CI)，以评估各研究变量与肿瘤的关系。采用Egger法计算发表偏倚[14]。

2 结果

2.1 检索结果及质量评价 此次研究在Pubmed上检索到1994篇文献，在Embase检索到3675篇文献，在万方数据库中检索到764篇文献，在中国知网数据库中检索到1038篇文献。去除重复的文献再次进行题目和摘要阅读，初步选择78篇文献，经全文阅读筛选，最后确定14篇文献[15-28]纳入文献质量评价和meta分析(图1)。两名独立研究者依据NOS量表对这14篇文献进行质量评价，这14篇文献NOS评分平均7.5分，可进行数据提取和meta分析。

此次研究共纳入2273例患者，包括771例男性，1497例女性。339例患者为伴有癌症的PM/DM患者，1944例为不伴有肿瘤的对照组患者。患者合并的肿瘤类型主要为呼吸系统肿瘤，如肺癌(82/24.2%)及鼻咽癌(60/17.9%)；其次为消化系统肿瘤，包括胃癌(28/8.2%)，肝癌(22/6.4%)，肠癌(15/4.4%)及食管癌(9/2.6%)；女性患者好发乳腺癌(32/9.4%)及卵巢癌(14/4.1%)。

此次纳入的文献中有9篇提及确诊肿瘤与确诊DM/PM的时间关系[17,18,21,22,24,27-28]，有33例患者肿瘤(17.9%)确诊在PM/DM确诊之前，68例(37.0%)在PM/DM确诊的同时确诊，83例(45.1%)在PM/DM确诊后确诊。

图1 文献检索流程

我们提取以下临床特点和实验室检查的数据并进行meta分析：流行病学特点包括年龄[15-27,19,21-22,24,28]、性别[15-27,20-28]。临床特点包括PM/DM[17,19,21,23,24,28]、Gottron征[15-19,22,25-28]、雷诺现象[16,17,20,21,23,27,28]、吞咽困难[15-18,20-23,27,28]、肺间质性病变[15-17,23,27,28]、眼睑红斑[15,17,19,22,26-28]、瘙痒[18,22,23,27,28]、近端肌肉无力[18,19,22,27]、肌痛[17,27,28]、关节症状(包括关节炎和/或关节痛)[16-18,23,26,28,29]、胸前V字疹[17,22,26,27]、皮肤异色症[18,22,26,27]、糖皮质激素治疗抵抗[16,19,23]及糖尿病病史[27,28]；实验室检查包括红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)[17,19-22,24,28]、抗核抗体(antinuclear antibody，ANA)[16-18,21,22,26,28]、抗Jo抗体[15-17,22,27,28]、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)[16,18,19,22]、CA125[16,18,19,22](表1)。

2.2 meta分析 此次研究发现13种研究变量是合并肿瘤的危险因素，其中，临床表现相关的变量包括Gottron征(OR1.49，95%CI1.12～2.01)、吞咽困难(OR2.16，95%CI1.59～2.95)、胸前V字疹(OR3.35，95%CI2.21～5.06)、眼睑红斑(OR2.34，95%CI1.60～3.42)、严重瘙痒(OR1.72，95%CI1.09～2.71)、糖皮质激素抵抗(OR10.18，95%CI4.55～22.78)、皮肤异色征(OR2.76，95%CI1.61～4.71)、糖尿病史(OR2.79，95%CI1.46～5.26)；实验室检查相关的变量包括ESR(WMD 17.74，95%CI14.39～21.09)、CA125(OR5.09，95%CI2.36～10.97)、CEA(OR4.29，95%CI2.38～7.73)；流行病学特征中，患者高龄(WMD 12.24，95%CI7.29～17.10)、男性(OR2.20，95%CI1.68～2.87)与肿瘤相关；同时，有2种变量是肿瘤的保护因素，包括间质性肺疾病(OR0.37，95%CI0.23～0.58)和关节症状(OR0.40，95%CI0.25～0.64)。本次研究发现相比于DM患者，PM患者并发肿瘤较少，差异有统计学意义(OR0.46 95%，CI0.29～0.73)。雷诺现象、近端肌肉无力、肌痛、ANA、抗Jo抗体等变量与合并肿瘤的风险无明显相关性(图2，表2)。

2.3 异质性检验及敏感性分析 在各个研究变量中，Gottron征(I2=57.3%，P=0.009)、眼睑红斑(I2=74.5%，P=0.001)、胸前V字疹(I2=74.2%，P=0.009)、近端肌肉无力(I2=54.7%，P=0.006)糖皮质激素抵抗(I2=87.1%，P=0.000)、年龄(I2=82.7%，P=0.000)、性别(I2=59.3%，P=0.005)、PM/DM(I2=81.4%，P=0.000)共9组研究发现明显的异质性，而其余变量组中未发现明显异质性。分别对出现异质性的研究组进行敏感性分析，去除偏倚较大的研究后再次进行合并统计量，消除了Gottron征组(I2=38.4%，P=0.136)、眼睑红斑组(I2=0.0%，P=0.675)、年龄组(I2=11.2%，P=0.342)、性别组(I2=29.4%，P=0.183)和PM/DM组(I2=0.0%，P=0.530)的异质性；其余四组纳入文献较少，采用随机效应模型进行合并统计量。处理异质性后，Gottron征(OR0.70，95%CI0.47～1.06)、眼睑红斑(OR3.09，95%CI1.82～5.23)、年龄(OR9.50，95%CI7.25～11.76)、性别(OR1.70，95%CI1.26～2.29)、PM/DM(OR0.23，95%CI0.14～0.40)、胸前V字疹(OR3.70，95%CI1.59～8.61)、近端肌肉无力(OR0.70，95%CI0.47～1.06)等研究变量的meta分析结果临床意义与调整前结果相同(表2)。

表1 纳入文献的基本特征

表2 皮肌炎/多发性肌炎合并肿瘤危险因素的meta分析

图2 PM/DM患者合并肿瘤主要危险因素森林图(临床表现)

2.4 发表偏倚 本次研究采用Egger法检验文献的发表偏倚，分别用Egger法检验各个纳入的研究变量的P值(糖尿病病史变量纳入文献过少，无法计算)，结果均大于0.100，认为无明显发表偏倚(表2)。

3 讨论

肿瘤被认为是皮肌炎/肌炎的主要合并症之一[9]，约13%～42%的DM患者和3%～18%的PM患者并发肿瘤[30]，可在诊断PM/DM之前、之后或期间[31-34]。本组资料中，呼吸道(42.1%)、消化系统(21.6%)、女性患者乳腺及卵巢(13.5%)是PM/DM合并肿瘤的好发器官，肿瘤被确诊在DM/PM之前(17.9%)、同时(37.0%)或之后(45.1%)，应该对DM/PM患者常规呼吸系统、消化系统、生殖系统等进行肿瘤筛查；初次就诊和随访中进行必要的肿瘤筛查。本组数据显示DM并发肿瘤的风险较PM更高(OR0.462，95%CI0.292～0.733)。患者年龄在本组中纳入的数据为连续性变量，肿瘤患者年龄与非肿瘤患者年龄的平均均数差大于10，此外男性患者并发肿瘤的危险明显高于女性，与文献报道一致[8，9]。因此对于皮肌炎患者、年龄较大的男性患者应更加注意合并肿瘤的筛查。

在临床表现相关的变量中，结果表明累及皮肤的临床症状如Gottron征、胸前V字疹、眼睑红斑、严重瘙痒、皮肤异色征等皮肤表现与肿瘤有明显相关性。由于PM仅表现为肌肉损害，不伴有皮肤受累[4]，PM/DM患者皮肤表现与肿瘤的相关性也能解释本研究中PM伴有肿瘤的患者数量显著低于DM患者。但是本研究Gottron征与肿瘤有明显相关性，与既往报道不一致[35]，可能与纳入文献的人群导致的差异性有关。此外，患者对糖皮质激素治疗的抵抗及合并糖尿病史的患者合并肿瘤风险更高，但这两种变量纳入的文献较少，存在一定的偏倚，需要更多研究来证实。实验室检查中，ESR与肿瘤有较高相关性，肿瘤标志物如CA125、CEA对合并肿瘤也有提示作用。

间质性肺疾病、关节症状(包括关节痛及关节炎)是合并肿瘤的保护性因素，与国内外研究相一致[17，35]。未发现与肿瘤有明显相关性的因素有雷诺现象、近端肌肉无力、肌痛、ANA、抗Jo抗体等变量。Chinoy等[36]和段大威等[17]认为ANA阴性患者与并发肿瘤有相关性，与本研究结果不一致，可能是纳入文章的人群导致的差异性，还需进一步研究。

本研究存在一定的局限性，我国人群包括多个民族，纳入人群未能根据民族分亚组，存在混杂偏倚因素。本研究只纳入了病例对照研究，无法明确验证危险因素与肿瘤的因果关系。血清抗转录中介因子1-γ抗体(Anti-TIF-1-γ)[38，39]在许多文献中被发现与肿瘤相关，但国内报道较少，未能纳入meta分析。本研究通过meta分析的方法，发现并验证了中国人群皮肌炎/多发性肌炎患者合并肿瘤的危险因素及保护因素，这些危险因素的确定可以帮助临床医师及早的发现、诊断并发肿瘤的PM/DM患者。