富血小板血浆局部注射治疗雄激素性脱发的疗效及安全性系统评价

宋 黎 陆 茂 叶俊儒 唐 懿 刘彦麟 陈熙茂

成都医学院第一附属医院皮肤性病科，四川成都，610500

雄激素性脱发(androgenetic alopecia, AGA)是临床最常见的脱发类型，在一定的遗传背景和雄激素影响下，毛囊进行性微小化，其脱发部位有一定分布模式，男性多见于前额发际线和颞角，女性多见于顶部[1]。AGA患病率受遗传、种族和年龄等的影响，国外流行病学资料显示，男性患病率约为80%，女性约为50%[2]。2010年我国六城调查资料显示男性AGA发病率约为21%，女性约为6%[3]，2019年青海省流行病学调查显示，总患病率为16.54%，其中男性患病率为24.90%，女性AGA患病率为7.64%[4]。目前AGA 的治疗主要包括植发手术治疗，非那雄胺、米诺地尔等非手术治疗，各种治疗有一定的适应症及不良反应，部分患者对药物治疗抵抗。

近年来，富血小板血浆(platelet-rich plasma，PRP)广泛应用于骨科、整形外科、皮肤科等，其在治疗AGA方面的报道逐渐增多[5]，也用于其它类型的脱发，比如斑秃[6]。对于药物治疗失败的AGA患者，PRP有可能成为一种新的辅助治疗方法[7]。

目前，PRP治疗AGA还缺乏多中心大样本高质量的随机双盲研究，制备方式无统一标准，作用机制尚未阐明，一些关于PRP的临床试验研究结论相互矛盾。本文旨在对富血小板血浆治疗雄激素性脱发进行系统评价，评估其有效性及安全性，为临床工作提供参考。

1 材料与方法

1.1 文献检索 计算机检索Pubmed(-2020年)、Embase(2003-2020年)、Cochrane图书馆临床对照试验库(cochrane central register of controlled trails)2020年、中国生物医学文献数据库(CBM，1979-2020年)、维普中文数据库(VIP，1989-2020年)、中文期刊全文数据库(CNKI，1979-2020年)、万方数据库(1995-2020年)中公开发表的文献，截止时间2020年5月。附加检索所有文献的参考文献、会议资料、学位论文及图书馆手工检索，如果文中数据不全通过邮件、电话等方式与作者联系，随机方法不清楚的全部与作者联系确认。

1.2 确定纳入与排除标准

1.2.1 研究设计 PRP局部注射与空白对照或安慰剂比较治疗AGA的随机或半随机对照试验。

1.2.2 观察对象 符合AGA临床诊断标准，患者无年龄、性别限制。

1.2.3 干预措施 治疗组：单独局部注射PRP。排除：PRP与其它方法的联合应用(包括毛发移植手术、其它药品系统治疗、局部注射或外用、局部激光或其它光电治疗方法)。对照组：(1)空白对照；(2)生理盐水局部注射；(3)其它安慰剂局部注射。排除：(1)外用药物；(2)激光治疗；(3)光电治疗；(4)其它单一或综合治疗。

1.2.4 结局指标 主要指标：毛发密度。次要指标：毛发数量、毛发直径、终毛的比例、毳毛的比例、患者满意度、不良事件发生率等。

1.3 文献筛选及数据提取 由2名独立作者根据纳入、排除标准分别对检索所得文献的筛选，两人对文献筛选结果的一致性(kappa value)>90%后得到最终的文献。两位研究者根据事先设计的资料提取表提取资料，一位研究者填写资料提取表，另一位负责核对资料信息，不同意见时采用讨论解决或第三名研究者加入讨论，缺乏的资料通过电话或电子邮件与原文作者联系获取。提取的主要资料包括：①一般情况：试验时间、地点、名称、作者信息；②研究特征：设计类型、研究对象、基线可比性、治疗对照措施；③结果测量：结果指标、随访情况、不良反应报告。

1.4 文献质量评价及偏倚分析 按照Cochrane系统评价员手册的评价标准评价纳入研究的质量，分为高偏倚风险、低偏倚风险、偏倚风险不明。由两名研究者独立完成，遇到分歧时通过讨论或与第三位研究者讨论后解决。采用Cochrane手册提供的风险评估方法进行风险评估，并用Revman 5.3软件生成风险偏倚图。

1.5 统计学方法 若纳入临床试验的数据可以进行定量分析，采用Cochrane系统评价软件RevMan5.3进行分析。通过比较纳入对象的年龄、性别、脱发的类型、严重度、PRP的类型、浓度、剂量、注射的时机、方法、次数等信息判断各试验间的临床异质性。若临床试验之间存在明显的异质性，分别描述各个临床试验。若临床试验间无明显的异质性，采用卡方检验计算其统计学异质性。若各临床试验间无明显统计学异质性(P≥0.1，I2≤50%)，则选用固定效应模型(fixed-effects model)分析，否则选择随机效应模型(random-effects model)。使用相对危险度/危险比(relative risk/risk ratio,RR)或比值比(odds ratio,OR)及其95%可信区间(95% confidence intervals，95%CI)分析二分类变量资料；当各临床试验采用相同的测量工具时，使用计算加权均数差(weighted mean difference，WMD)及其95%可信区间计算计量资料，否则使用计算标准化均数差(standard mean difference，SMD)及其95%可信区间计算计量资料。认定P<0.05差异有显著性。当主要测量指标纳入的试验个数足够多，需再采用漏斗图分析发表偏倚。若纳入研究中的数据不能进行meta分析时，只对各研究进行描述性分析。

2 结果

2.1 基本检索结果 按照设计的检索式在CCTR、MEDLINE、Embase中查出188篇，中国期刊全文数据库和中文科技期刊全文数据库共25篇，共213篇。通过阅读题目和摘要，筛选出可能相关的共36篇。找出全文并仔细阅读后，依据排除标准，排除了无随机分配、无对照组、试验组采取了联合疗法等文献。最终纳入10篇[8-17]，其中英文10篇，中文0篇，排除26篇。手工检索及附加检索无补充(图1)。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入临床试验特征 文献的基本情况见表1。

2.3 纳入临床试验质量分析及偏倚分析(图2) 本文纳入的10个临床试验中，10个均为随机临床试验，其中5个[8,10,11,14,17]描述了随机方法，1[10]个做了分配隐藏。8个[8-10,12-14,16,17]试验至少做到了双盲，1个[11]单盲试验，1个[15]不清楚是否采用盲法。6个[8-11,14,16]试验采取半侧头皮自身对照，其它的临床试验均描述了试验组与对照组的基线情况，具有可比性。

全部临床试验进行了随访，随访时间为3～9个月。全部临床试验采取将失访案例剔除研究结果。本文纳入的文献质量较高，具有较高的可信度。

2.4 meta分析结果

2.4.1 主要指标：毛发密度 毛发密度是最常用的评判标准，8个研究[8-11，14-17]报道了头发密度，8个试验无临床异质性，有统计学异质性(P<0.01，I2=100%)，于是采用了随机效应模式进行meta分析。两组差异有统计学意义(WMD=29.39，95%CI1.89～56.89，P=0.04)(图3)。

将随访期为3个月的3个临床试验[9,10,16]进行meta分析，试验间有统计学异质性(P=0.08，I2=61%)，于是采用了随机效应模式，两组差异有统计学意义(WMD=52.71，95%CI35.13～70.29，P<0.00001)(图4)。

2.4.2 次要指标 一些研究报道了毛发直径等其它指标，由于缺乏原始数据，不能进行meta分析，故采用描述性分析。3个临床试验[8,10,17]报道了头发总数的增加，试验组优于对照组，其中2个研究[10,17]差异有统计学意义。2个试验[10,11]报道了终毛数量或密度增加，试验组优于对照组，其中1个研究[11]差异有统计学意义。2个试验[14,15]报道了毛发直径增加，试验组优于对照组，差异均有统计学意义。1个研究[13]报道了终毛与毳毛的比例增加，试验组优于对照组，差异有统计学意义。2个研究[9,10]做了组织病理，均发现了试验组表皮增厚、毛囊数量增加，基底细胞及毛囊隆突部位Ki67+细胞增加。

2.4.3 不良事件 4个临床试验[8,14,15,17]报道了不良事件的发生，疼痛是主要的不良反应，其次有出血、瘀斑、水肿等，都是暂时性的不良事件，休息后基本缓解，两组均无严重不良事件发生。1个研究[15]报道了疼痛发生率，两组无显著差异(χ2=1.01，P=0.5)，总的不良事件发生率两组无显著差异(χ2=1.9，P=0.7)。

2.4.4 发表偏倚 主要指标纳入分析的8个临床试验[8-11,14-17]数量不足，未进行漏斗图分析。

表1 纳入文献的基本特征

图2 纳入文献的偏倚风险评估图

图3 PRP与安慰剂组毛发密度比较

图4 随访3个月两组毛发密度比较

3 讨论

Takikawa等[18]2011年在一项自身对照的临床观察研究中，对26例雄激素性脱发患者使用含肝素钠和鱼精蛋白微粒体的富血小板血浆(PRP)，3个月后观察，发现增加毛发直径效果明显优于安慰剂组，但毛发密度并未明显增加。之后，越来越多的关于PRP治疗AGA的临床研究紧跟其后，研究结果大多倾向有效，但也存在争议。

PRP中含有多种生物活性分子，它们在毛乳头细胞(DPCs)的增殖、分化和毛囊形成中起重要作用。PRP上调DPCs中抑制细胞凋亡的B细胞淋巴瘤(Bcl)-2及成纤维细胞生长因子(FGF)-7的表达，增加促进细胞增殖的细胞外信号调节激酶的表达，激活蛋白激酶B/磷脂酰肌醇3-激酶信号通路，共同增强细胞的存活及抑制细胞的凋亡，最终导致DPCs的存活增多及凋亡减少[19]。三维立体生物支架也是体外毛囊培育系统重要要素，PRP 富含凝血过程的产物，即纤维蛋白网，纤维蛋白网的立体空间结构可以为新生细胞提供立体支撑[20]。

本文纳入的10个临床试验，质量较高，临床异质性较小，meta分析显示在增加毛发密度方面优于安慰剂，无论是3个月时还是随访到9个月，差异都有统计学意义。局部注射引起的暂时性疼痛是主要的不良反应，但发生率与对照组相比无显著差异，无严重不良反应发生。PRP在改善毛发数量、直径、终毛/毳毛的比例方面也显示一定的优势，组织病理上发现表皮萎缩有所改善，毛囊干细胞增加。局部注射PRP相较于植发经济、创伤小、患者接受度高。目前低能量激光、米诺地尔和非那雄胺是美国FDA批准的治疗AGA的非手术疗法，II型5α-还原酶抑制剂可能引起性功能下降、影响生育率等不良反应，女性患者不建议使用。米诺地尔可能产生多毛等不良反应[21]。PRP作为一种新型治疗手段，注射方法简单，患者接受程度高，不良反应少，可以作为药物治疗禁忌或失败的临床选择[22]。

另外，本文也有一些局限性：(1)纳入文献较少，临床试验的样本量较小，质量仍有待提高，建议今后的临床试验尽量清晰的描述随机方法，并且做到分配隐藏；(2)评价指标里面关于患者心理状态、患者依从性及成本-利益的指标较少，建议临床研究关注患者心理、依从性，并且从成本-利益角度分析医生和患者的偏好；(3)部分临床试验都有不同的失访率，增加了研究的偏倚；(4)本文并没有将富血小板血浆的制备方法进行比较，不能反映富血小板血浆的种类、剂量、注射频次对试验结果的影响，建议将来的临床研究增加这部分内容；(5)毛发的生长需要较长的时间，生长的毛发仍可能继续脱落，而本文纳入的研究大部分观察时间为3～6个月，不能评价其远期效果，是否能维持疗效或需要再次注射，仍是需要继续研究和探讨的问题。