低剂量重组组织型纤溶酶原激活剂对心源性脑栓塞患者预后的影响

张爱莲, 陈 夏, 曾 路, 黄立波, 王建林, 黄 晨

(江西省上饶市人民医院 神经内科, 江西 上饶, 334000)

心源性脑栓塞(CCE)是急性脑梗死的常见类型(约占20%), 多由心房纤颤或心律失常引起，病理发生机制是心房内壁形成附壁血栓，来源于心脏的栓子随血液循环进入脑动脉造成脑血管堵塞，当机体侧支循环失代偿时，引起堵塞脑动脉供血区域的缺血性坏死。CCE起病急骤，具有较高的致残、致死风险，患者多表现为单侧肢体瘫痪、言语障碍甚至昏迷等症状。目前，急性脑梗死的治疗方法较多，静脉溶栓、机械取栓、抗血小板治疗和卒中单元均获得了循证医学的Ⅰ级推荐、A级证据，其中以重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)为主要治疗药物，可于发病4.5 h内进行静脉溶栓，能迅速使闭塞血管再通。国内外相关指南和专家共识[1-2]均将rt-PA静脉溶栓作为推荐疗法，标准剂量为0.9 mg/kg。但溶栓治疗是一把“双刃剑”, CCE患者在获益的同时也需警惕出血转化风险，尤其是合并心房颤动(简称房颤)的脑栓塞患者在溶栓治疗后可能易发生脑出血转化、脑疝，增大了死亡风险。因此，临床出于多种因素考虑，采用低剂量或低于标准剂量rt-PA行溶栓治疗[3-4]。本研究观察了低剂量(0.6 mg/kg) rt-PA静脉溶栓对CCE患者预后和出血转化的影响，现报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2016年2月—2019年9月本院神经内科收治的72例CCE患者作为研究对象，纳入标准: ① 首次发病，年龄≥18岁，经颅脑CT或MRI确诊[5], 溶栓时间窗<4.5 h, 美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分≥7分者; ② 入院颅脑CT扫描未发现颅内出血和梗死病灶者; ③ 具备溶栓指征，无溶栓禁忌证，自愿接受rt-PA静脉溶栓治疗者。排除标准: ①心脏瓣膜病、感染性心内膜炎、肿瘤及心房黏液瘤等原因所致脑栓塞者; ② 近3个月有颅脑外伤或手术史者; ③严重肝、肾功能不全者; ④ 有长期抗凝治疗史者; ⑤ 既往颅内出血史、蛛网膜下腔出血者。采用简单随机数表法将患者分为标准剂量组和低剂量组，每组36例。标准剂量组男21例，女15例; 年龄43～76岁，平均(60.25±6.37)岁; 发病至溶栓时间3.0 h内者10例, 3.0～4.5 h者26例，平均(3.54±0.57) h。低剂量组男24例，女12例; 年龄46～75岁，平均(60.31±6.39)岁; 发病至溶栓时间3.0 h内者9例, 3.0～4.5 h者27例，平均(3.53±0.52) h。2组CCE患者一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。本研究获得医院伦理委员会审核批准。

1.2 方法

2组CCE患者均在溶栓时间窗4.5 h内接受rt-PA(广州铭康生物工程有限公司，国药准字S20150001)静脉溶栓治疗。① 标准剂量组: 按照相关指南推荐的0.9 mg/kg 剂量进行rt-PA静脉溶栓治疗，最大剂量为90 mg, 其中总量的10%于1 min内静脉推注，剩余90%以输液泵持续1 h滴完。② 低剂量组: 按照0.6 mg/kg剂量进行rt-PA静脉溶栓治疗，最大剂量为90 mg, 其中总量的15%于1 min内静脉推注，剩余85%以输液泵持续1 h滴完。2组患者溶栓24 h后均行颅脑CT或MRI复查，明确无出血后给予抗血小板和他汀类药物治疗，并随访至少90 d。

1.3 观察指标

① NIHSS评分和Barthel指数(BI): 于患者溶栓前和溶栓24 h、7 d后复查颅脑CT或MRI时进行评估。NIHSS评分范围0～42分，评分越高表示神经缺损越严重; BI是反映受调查者生活自理能力(ADL)的常用调查工具，总分100分，评分越高，表示生活自理能力越好，依赖性越低。② 出血转化评估: 治疗后24～48 h内复查颅脑CT或MRI，观察2组患者颅内出血和其他部位出血的发生情况，其他部位出血包括消化道出血、牙龈出血等，并记录溶栓治疗30 d时的病死率。③ 改良Rankin量表(mRS)评分: mRS评分是评估CCE患者近期预后的常用工具，于溶栓后90 d时进行评估，总分6分, ≤2分表示预后良好, 3～6分(较差～差)表示预后不良。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 溶栓治疗前后NIHSS评分、BI比较

溶栓治疗24 h、7 d后, 2组NIHSS评分均低于溶栓前, BI均高于溶栓前，差异有统计学意义(P<0.05); 2组间NIHSS评分、BI比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组溶栓治疗前后NIHSS评分、BI比较 分

2.2 出血转化结果比较

2组颅内出血、消化道出血和牙龈出血的发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05); 低剂量组死亡1例，标准剂量组死亡2例，死亡原因均为出血转化致脑疝形成, 2组病死率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 mRS评分和近期预后比较

2组溶栓后90 d时的mRS评分均低于溶栓前，差异有统计学意义(P<0.05); 2组间溶栓后90 d时mRS评分和近期预后良好率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2 2组出血转化结果比较[n(%)]

表3 2组mRS评分和近期预后比较

3 讨 论

流行病学报道[6-7]指出，中国心脑血管疾病的发病率呈上升趋势，且随着老龄化进程加快、心血管病危险因素聚集现象增多，心脑血管疾病的防治形势日益严峻。房颤是最常见的心律失常类型，随年龄的增长，患者发生房颤的风险增大，易引起以CCE为代表的血栓栓塞性并发症，房颤所致CCE已成为神经科不容忽视的临床难题。研究[8]报道，中国30～85岁居民的房颤患病率为0.77%, 且CCE是房颤致死、致残的主要原因。结合中国心脑血管疾病流行病学特点可知，不断提高对CCE等房颤相关疾病的防治水平，具有重要的医学价值和社会价值。rt-PA静脉溶栓被诸多指南推荐为脑梗死的有效治疗方案，但由于中国rt-PA溶栓技术开展较晚，许多医生仍对rt-PA溶栓治疗的安全性和有效性存在质疑，或认为rt-PA静脉溶栓会增加CCE患者出血转化风险，引起脑疝导致死亡。随着溶栓技术的不断进步，溶栓的适应证更加明确，房颤也并非溶栓的禁忌证，且溶栓时间窗由3.0 h内延长至4.5 h内，能有效抢救缺血半暗带和减轻脑组织缺血、缺氧损伤，减少神经功能损害。rt-PA静脉溶栓救治CCE的价值日益受到重视，关于rt-PA静脉溶栓治疗CCE的剂量研究[9-10]也逐渐成为热点。

目前，中国rt-PA静脉溶栓的标准剂量多参考欧美缺血性卒中相关指南中的推荐剂量(0.9 mg/kg), 但由于体质差异较大，标准剂量0.9 mg/kg作为中国rt-PA静脉溶栓的最佳剂量尚无定论。由于预后不良、脑出血风险和药物费用昂贵等原因，临床中采用低剂量或低于标准剂量rt-PA静脉溶栓治疗者并不少见[11], 但其能否达到满意溶栓效果和降低CCE出血转化风险尚缺乏足够循证依据支持。本研究结果显示, 2组溶栓24 h、7 d后NIHSS评分和溶栓后90 d时mRS评分均低于溶栓前，溶栓24 h、7 d后BI高于溶栓前，差异有统计学意义(P<0.05), 但2组各评分差异无统计学意义(P>0.05), 表明低剂量(0.6 mg/kg) rt-PA静脉溶栓治疗CCE的效果与标准剂量rt-PA相当，均能显著改善CCE患者神经功能和提高生活自理能力，近期预后良好。何雪苹等[12]研究发现, 0.6 mg/kg与0.9 mg/kg rt-PA静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中均能改善近期预后，且2者疗效接近，与本研究结论相符。本研究还发现, 2组颅内出血、消化道出血、牙龈出血的发生率和脑疝致死率比较，差异无统计学意义(P>0.05), 与相关研究[13-14]结论吻合，提示与标准剂量比较，低剂量(0.6 mg/kg) rt-PA静脉溶栓可能不会明显降低CCE患者出血转化风险。值得注意的是，本研究纳入样本量偏少，可能造成一定程度的统计分析误差，加上rt-PA静脉溶栓治疗时机存在个体差异，不同时间窗(3.0 h内或3.0～4.5 h)对出血转化风险的影响尚不明确[15], 因此后续需扩大样本量进行深入分析。

综上所述，低剂量(0.6 mg/kg)与标准剂量(0.9 mg/kg) rt-PA静脉溶栓治疗CCE的疗效相当，均能显著改善患者神经功能和提高生活自理能力，且近期预后和出血转化风险相似。