基于数据平台挖掘分析国医大师张琪治疗慢性肾衰竭的用药规律

李淑菊,田锋,杨菲菲,张彤,张佩青

(黑龙江省中医药科学院,黑龙江 哈尔滨 150036)

慢性肾衰竭(CRF)[1]是在各种慢性肾脏病基础上缓慢出现肾功能进行性减退直至衰竭的一种临床综合征。临床上以肾小球滤过率下降、代谢产物潴留、水电解质和酸碱平衡失调为主要表现。属中医学“溺毒”“癃闭”“关格”“肾劳”“虚劳”等疾病的范畴。并发症多,严重影响患者的生活质量和寿命，其5年病死率高达60%[2]，是影响人类健康的重大疾病之一。

张琪教授为首届“国医大师”，首批享受国务院政府特殊津贴专家，终身教授，“白求恩奖章”及“全国中医药杰出贡献奖”获得者，首批全国继承老中医专家学术经验指导老师，黑龙江省名老中医，博士研究生导师。在临床、科研及教学第一线工作77年，为黑龙江省中医肾病乃至全国中医肾病的发展作出了巨大的贡献。国医大师张琪对慢性肾衰竭的治疗有很丰富的临床经验，基于此借助数据平台对其用药规律进行挖掘和分析。

1 资料与方法

1.1 数据收集

收集2003年1月—2013年1月黑龙江省中医药科学院国医大师张琪诊治的符合慢性肾衰竭诊断标准[3]的门诊病例，共收集342份病例，处方1 695首，平均4.9首/人。

1.2 观察表设计及数据库的建立

将记录国医大师张琪诊疗病案的主要内容，包括一般信息、理化指标、症状、治疗药物等病例信息，由两人分别录入MS EXCEL2016软件，录入完毕后由两名质控人员分别进行数据审核，保证数据的准确性。建立张琪治疗CRF数据库。

1.3 数据的整理

将数据库中药名称依据《中药大辞典》为标准对药物名称、四气、五味、归经进行规范化。药物名称规范如川连归为黄连，文军归为大黄，双花归为金银花，洋火叶归位淫羊藿等。四气规范为温、热、寒、凉、平五类，五味规范为甘味、苦味、酸味、辛味、咸味以及涩味六类。药物中若出现一种药物有多种性味、归经的情况，则分别统计，如陈皮，辛、苦，温，归脾、肺经，则分别计入辛味药与苦味药，温性药，脾经药与肺经药。

以《中药大辞典》第二版为依据，《中药学》教材为补充将中药归类。

数据库出现多个中药并称的现象，将其拆分录入；如生熟地黄拆分并规范化为生地黄、熟地黄；赤白芍拆分为赤芍、白芍，煅龙牡拆分为煅龙骨、煅牡蛎等。

同种中药通过不同炮制方法所得者区分对待，核对后录入，如生龙骨、煅龙骨等。

通过python程序将数据库转换形式，将药物设为二值变量，出现的赋值为1，未出现的则赋值为0，建立数据库分析结构。

1.4 数据分析方法

应用MS EXCEL2016对录入1 695首处方资料单味中药频次、归经、四气五味统计。采用降序排序法，得出频数分布。以IBM SPSS Modeler 18 Apriori算法对处方组成药物进行关联规则分析，计算高频药物组合，并根据关联规则数据网络图制作。运用IBM SPSS Statistics 22软件对核心中药进行聚类分析。聚类分析图中横轴代表中药药味之间的距离，纵轴表示相应中药变量，依据距离远近判定对所得中药集群同质性关系。

2 结果

2.1 中药使用频次分析

纳入分析的1 695首中药方剂中涉及265味中药，由于甘草调和诸药，故不做统计，共计35 660次。单味中药最多使用1 382次，最少使用1次。频次较高的药物有桃仁、大黄、赤芍、丹参、山茱萸、红花、茯苓等。本研究选用使用频次在400次以上的中药有31味，使用频次情况见表1。

表1 药物使用频次表

2.2 药物功效归类分析

结合《中药学》[4]教材、《中药大辞典》第二版及国医大师张琪疗慢性肾衰竭经验，对265味中药按照功效可归类为活血药、补肾药、化湿浊药、解毒药、健脾药等7类，具体分类见表2，图1。

表2 药物功效归类表

2.3 药物药性频数分析

对国医大师张琪治疗慢性肾衰竭的1 695首方中265味药物进行药性频数分析，其用药以寒、温、平三性为常，寒药和温药使用最多，见表3。

表3 药物药性频次表

2.4 药物药味频数分析

对国医大师张琪治疗慢性肾衰竭的1 695首方中265味药物进行药味频数分析，其用药以甘、苦、辛三性为主，见表4。

表4 药物药味频次表

2.5 药物归经频数分析

对国医大师张琪治疗慢性肾衰竭的1 695首方中265味药物进行药物归经频数分析，其善用肝、肺、胃、脾、肾经药物，见表5。

2.6 证型频率分析

将国医大师张琪治疗慢性肾衰竭的1695首方归纳为以下5个常见证型。其中，脾肾两虚，湿浊瘀血证最多，具体分布见表6，图2。

表5 药物归经频次表

表6 证型分布表

图2 证型比例图

2.7 药物关联分析

对使用频次大于400次的药物基于关联规则Apriori算法进行关联规则分析，最低置信度为90%，将最大前项数值分别设置为1、2、3，分别得到两项关联、三项关联、四项关联的分析结果。所得关联规则详见表7、表8、表9。网络图见图3。

2.8 聚类分析结果

系统聚类采用组间平均连接平方Euclidean距离算法，对频次≥400的中药进行聚类生成聚类图，纵轴和横轴的数字分别表示与之相应的中药与中药之间的距离，比较中药之间的距离，中药之间在越短的距离内聚集，其相关性就越高，以此来证明中药之间的关系，如图4。因此，根据树状图分析，将对国医大师张琪治疗慢性肾衰竭参考意义大的中药分为表10中10组。

表7 两项关联规则表

表8 三项关联规则表

续表8

表9 四项关联规则表

续表9

图3 关联规则分析网络图

表10 中药聚类分析结果—中药组别

图4 核心药物聚类树状图

3 讨论

慢性肾衰竭是临床常见、多发、不可治愈、进行性发展的疑难疾病。2012年慢性肾脏病总体患病率为10.8%,约1.195亿中国成年人患有慢性肾脏病[5],已经成为严重的公共卫生问题。一些研究[6-7]表明,中医药在治疗慢性肾脏病方面有一定的作用。

国医大师张琪认为[8]，慢性肾衰竭病机复杂，正虚邪实、虚实夹杂，与肺、脾、肾功能失调，三焦气化失司密切相关，脾肾两虚、湿浊瘀血潴留是主要病机，尤其脾肾虚损是慢性肾病的病机关键，贯穿疾病始终。治疗根据正虚邪实、虚实夹杂的主次，辨证用药。

本研究运用SPSS软件对处方药物计算高频药物，性味归经，进行关联规则分析，对核心中药进行聚类分析，分析国医大师张琪辨治慢性肾衰竭的用药规律。经关联规则和聚类算法，提炼出使用频次在400次以上的中药有31味，以活血补肾药频次最高，常见的证候有5个，通过用药规律的研究进一步挖掘其学术思想。

3.1 高频药物分析

对1 695首方涉及265味中药，单味中药最多使用1 382次，最少使用1次。其中使用频次在400次以上的中药有31味，桃仁、大黄、赤芍、丹参、山茱萸、红花、茯苓、熟地黄、草果仁、葛根、黄芪、太子参、当归、黄连、生地黄、砂仁、山药、连翘、枸杞子、半夏、泽泻、牡丹皮、黄芩、白术、紫苏、陈皮、柴胡、巴戟天、菟丝子、石斛、麦冬。活血药使用频次7 417次，补肾药使用频次5 870次。桃仁、大黄、赤芍、丹参、山茱萸是使用频次前五味的药物。

慢性肾衰竭病程日久，缠绵难愈，久病必瘀。《医林改错》：“久病入络为血瘀”。瘀血贯穿疾病始终，活血化瘀贯穿治疗始终。桃仁活血化瘀[9]具有改善血流动力学、抗纤维化、抗氧化等药理作用。尿素氮、肌酐是人体的代谢废物，为中医之“浊毒”邪，用大黄荡涤肠胃、通腑泄浊法，现代研究表明大黄酸[10]能不同程度抑制肾间质纤维化，从而改进肾功能和微循环，大黄素可抑制肾小球的纤维化及硬化，保护肾组织细胞，进而减少纤维化及硬化的发生。赤芍活血化瘀，赤芍[11]治疗糖尿病肾病对肾损伤有保护作用。丹参[12]抑制肾小管上皮细胞的间质转化改善肾脏纤维化程度具有肾脏保护作用，丹参[13]可有效减低尿素氮和血肌酐,提高内生肌酐清除率,降低血清胱抑素C水平。多种慢性肾病日久进展致慢性肾衰竭，以脾肾两虚为本，补脾肾为治本之法。山茱萸补益肝肾、涩精固脱，《名医别录》:“强阴，益精，安五脏。”《医学衷中参西录》:“大能收敛元气，振作精神，固涩滑脱”。数据分析结果显示，国医大师张琪善用活血、解毒、补肾等药治疗CRF。

从药物功效分析可知，国医大师张琪运用活血药、补肾药、化湿浊药、解毒药、健脾药为治疗慢性肾衰竭的主要药物。活血药多用桃仁、赤芍、丹参、红花、当归等；补肾药多用山茱萸、熟地黄、枸杞、巴戟、菟丝子等；化浊药多用草果仁、砂仁、半夏、泽泻、茵陈等；解毒药多用大黄、葛根、黄连、连翘、黄芩等；健脾药多用茯苓、黄芪、太子参、山药、白术等；养阴药多用生地黄、麦冬、石斛、玉竹、杷叶等。

3.2 药物性味归经分析

对国医大师张琪治疗慢性肾衰竭方中药物进行药性频数分析，可知用药以寒、温、平性为主，平药次之。体现了慢性肾衰竭寒热交错、虚实夹杂的病机，治疗需寒温并用。善用归肝、肺、胃、脾、肾经药物，说明慢性肾衰竭病位虽在肾，根据金水相生、肝肾同源理论，先天之气需要后天之气的滋养，故肾病涉及肝、肺、脾胃。用药以甘、苦、辛性为主，甘能补、能和、能缓，功能健脾补肾；苦能燥泄能坚，功能祛湿泻浊；辛能行气，功能行气活血，共奏补肾健脾，祛湿泄浊活血之功效。

3.3 证型频率分析

对国医大师张琪治疗慢性肾衰竭的1 695首方进行分析，归纳出5个常见证型，结果显示脾肾两虚，湿浊瘀血证最多，占26.74%，瘀血内停证占22.36%，脾肾气血亏虚证占20.77%，湿浊内蕴证占19.71%，湿热伤阴证占10.44%。

3.4 关联分析

关联分析显示，二项、三项、四项关联规则分别为24，31，28项。二项关联规则可以看出赤芍、桃仁为最基本药对，三项、四项关联规则与二项关联规则表现出一致性，在赤芍、桃仁基础上，根据病情特点选择配伍丹参、红花、大黄、山茱萸、熟地黄、草果仁、葛根等。体现了国医大师张琪[14]认为血瘀证贯穿慢性肾衰竭始终，根据辨证常用补脾肾活血化瘀法、活血化瘀解毒法、活血化瘀通腑法、活血化瘀化浊法和活血化瘀养血生血法等。

3.5 聚类分析

聚类分析从整体上体现了利湿泄浊、健脾、补肾、活血化瘀、解毒、养阴、芳香化浊7类药为常用药物。C1组成:泽泻、牡丹皮、山药、茯苓利湿泄浊、健脾，用于慢性肾衰竭脾虚湿盛者。C2组成：山茱萸、熟地黄补肾，C3组成：黄芪、太子参健脾益气。前三组为参芪地黄汤的组方，国医大师张琪临证多用于治疗早中期慢性肾衰竭。C4组成：巴戟天、菟丝子、枸杞子、白术补肾健脾，因肾藏真阴而寓元阳，故阴阳并补。C5组成：桃仁、赤芍、丹参、红花、大黄活血化瘀，现代研究已证实[15-16]，活血化瘀中药可改善肾实质血液流变学改变，改善CRF患者血液高凝状态，延缓病情发展。C6组成：葛根、连翘、柴胡、当归解毒活血，为《医林改错》解毒活血汤之义。C7组成：石斛、麦冬、生地黄养阴。C8组成：黄连、黄芩清热解毒，为黄连解毒汤去黄柏和栀子。C9组成：半夏、陈皮、紫苏理气燥湿。C10组成：草果、砂仁芳香化浊，后两组药物的运用体现了慢性肾衰竭脾肾两虚湿浊毒邪内蕴的病机[17]。

综上所述，基于数据平台对国医大师张琪治疗慢性肾衰竭处方用药特点进行了挖掘分析，总结其临证用药规律和学术思想，结果显示使用频次较高的药物有桃仁、大黄、赤芍、丹参、山茱萸等；以活血药、补肾药、化湿浊药、解毒药、健脾药为主；药性以寒、温、平为主；药味以甘、苦、辛为主；证型以脾肾两虚，湿浊瘀血证最多。赤芍、桃仁组为最基本的药对。由此可以得知，国医大师张琪治疗慢性肾衰竭临证重视用活血化瘀药，其中活血补肾化浊药使用频次最多，为慢性肾衰竭的临床治疗提供思路，为进一步研究提供理论依据，为新药开发奠定基础。