改善胰岛素抵抗药物的研究进展

刘超，刘其林，刘英凯，刘梦伟，吴进

【摘要】胰岛素抵抗（IR）是指在分子、细胞、组织、器官或整体水平上对生理浓度的胰岛素敏感性下降及正常浓度的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种病理生理状态[1]，逐步引起胰腺B细胞功能的衰退、丧失， 使糖耐量异常和发生糖尿病。

【關键词】胰岛素抵抗;药物;改善

【中图分类号】R587.1 【文献标识码】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2020.10.249

现代医药可多机制、多靶点、多方面地改善机体的IR：促进肝脏、骨骼肌对葡萄糖的吸收与消耗，改善机体自身的糖代谢紊乱;降低炎症因子水平，减少氧化应激修复受阻的胰岛信号应答过程;脂肪组织本身或脂肪源性因子在此类疾病中也是治疗的关键靶点;也可通过影响中枢神经系统以及迷走神经控制食欲，避免机体过量摄入，发挥保护功能。也可在消化吸收过程的最后一步抑制相关酶的活性而减少肠道对碳水化合物中葡萄糖的吸收，降低胰腺B细胞负担，提高胰岛素敏感性。

1   双胍（BG）类药物

二甲双胍（MET）可提高抗IR作用[2]。是2型糖尿病患者控制血糖的首选药物，在联合用药中也发挥重要作用。MET改善IR控制血糖的主要药理作用为：（1）抑制肝糖原的合成与输出，减少肠道对糖的吸收;（2）能提高骨骼肌、脂肪等组织对胰岛素的敏感性，从而提高葡萄糖摄取利用率;（3）通过加强葡萄糖的氧化利用以及无氧酵解，抑制糖异生和糖原分解从而改善糖代谢;（4）抑制脂肪分解和游离脂肪酸（FFA）氧化减少肝脏堆积。

2   噻唑烷二酮（TZD s）类

TZD s主要包括曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮、恩格列酮、环格列酮。它们的结构、作用相似，都有一个噻唑烷-2，4二酮的结构。格列酮类药物改善IR的药理机制为：（1）作为过氧化物增殖体激活受体-γ（PPAR -γ）的配体，可通过PPAR-γ激发相关靶组织对胰岛素的应答，阻断高血糖对胰岛素受体酪氨酸激酶的抑制作用，促进葡萄糖的利用;也可激活关键核转录因子PPAR-γ使血中甘油三酯（TG）分解，脂组织中TG合成，避免过多的脂肪酸堆积在肝脏、骨骼肌而间接改善IR;（2）在ATP（腺嘌呤核苷三磷酸，简称三磷酸腺苷）合成过程中能增加细胞摄取葡萄糖的能力并促进氧化产生的能量以热量形式散发，并使肝糖输出减少，减少了肝脏内源性葡萄糖的产生。降低骨骼肌、脂肪组织和肝脏的IR;（3）格列酮类可抑制与肥胖-胰岛素抵抗相关的炎症因子如瘤坏死因子a（TNF-a）和瘦素因子的表达，进一步稳定血管内皮功能，防止B细胞功能衰退。通过增加脂联素水平以及脂肪细胞偶联蛋白UCP1和UCP2基因的表达，促进能量消耗，改善机体的胰岛素敏感性;（4）TZD还可激活腺苦酸活化的AMPK，通过调控细胞的代谢增加胰岛素敏感性。

动物实验已证实TZDs能保护胰腺B细胞的完整性，促进胰腺B细胞增生，增加胰岛素分泌[3]。具有良好的耐受性与安全性，在延缓代谢类疾病进展方面拥有巨大的潜力和应用前景，目前临床已广泛用于对IR的干预治疗。

3  α-糖苷酶抑制剂

α-糖苷酶广泛存在于人体的小肠刷状缘，种类主要包括麦芽糖酶、异麦芽糖酶、蔗糖酶和葡萄糖淀粉酶，与饮食中碳水化合物的消化和吸收相关。α-糖苷酶的活性的减弱可在消化过程中使肠道对葡萄糖的吸收减少，从而降低餐后血糖水平。目前临床常用的α-糖苷酶抑制剂主要包括阿卡波糖（Acarbose）、伏格列波糖（Voglibose）。通过控制饮食的消化吸收过程降低2型糖尿病患者的餐后血糖， 降低血清胰岛素水平，改善信号传导的受体后缺陷，从而使胰岛素受体敏感性提高。有实验显示[4] ， 单用阿卡波糖可降低2型糖尿病患者的血清胰岛素水平以及体重指数， 明显增加红细胞膜上胰岛素受体结合位点数， 降低红细胞膜微黏度效果显著， 使红细胞膜流动性增加，证明长期使用α-糖苷酶抑制剂可提高患者的胰岛素敏感性，改善IR。

4  磺酰脲类降糖药

格列类药物的主要机制是增强葡萄糖刺激下的胰腺B细胞分泌胰岛素。通过促进内源性胰岛素的分泌，可去除葡萄糖毒性，部分恢复胰腺B细胞的功能，降低血糖和糖化血红蛋白的水平并增加外周组织胰岛素受体的数量并促进胰岛素与受体的结合，从而增加肌肉细胞内葡萄糖的转输以及激活糖原合成酶的活性，减少肝糖产生;还可以改善血脂代谢，降低胆固醇和TG的水平，提高高密度脂蛋白胆固醇水平。这些作用都有利于改善IR。

5  GLP-1类药物

GLP-1类药物的增敏效果来自减轻体重的收益[5]。GLP-1类似物可增加机体的GLP-1水平，通过血脑屏障作用在下丘脑的GLP-1受体，抑制迷走神经和中枢神经降低食欲。抑制五肽胃泌素和胃酸分泌，使胃排空变缓慢，延缓胃排空功能，出现厌食、饱腹感而起到减肥作用;在细胞实验观察中，GLP-1类似物可加速3T3-Ll前脂肪细胞和成形脂肪细胞的分解，减少脂肪组织特别是内脏脂肪堆积。GLP-1可通过多方面多机制起到减肥、改善IR的作用。体重的减轻可增加胰岛素的敏感性，减轻对胰腺B细胞的压力，保护胰腺B细胞并延缓胰腺B细胞衰老的速度进而改善IR。

参考文献：

[1]刘建朝，楼汝运.促胰岛素分泌抗糖尿病药物研究进展[ J].中国药志.2005，40（6）：408-410.

[2]于萍，董雪洁，安妍.阿托伐他汀联合二甲双胍对于改善2型糖尿病患者胰岛素抵抗的临床效果[J]. 中国医药科学，2020，20：207-209.

[3]李江源.胰岛素抵抗及其药物治疗[J].中国医刊，2004，02：6-8.

[4]吴国亭，韩玉麟，于永春，等.阿卡波糖对2型糖尿病病人胰岛素抵抗的影响[ J] .中国新药与临床杂志，2003 ，22（9）：535-538.

[5]高政南，刘赫. GLP-1与胰岛素抵抗及临床处理[J].实用糖尿病杂志，2015，03：5-7.

作者简介：

刘超（1997— ），女，汉族，河北省沧州市，硕士研究生，华北理工大学，研究方向：内分泌糖尿病学。