替格瑞洛与氯吡格雷对短暂性脑缺血发作的疗效比较

代思

(新乡医学院第一附属医院 内科，河南 新乡 461400)

短暂性脑缺血发作(transient ischemic attacks，TIA)为神经内科常见疾病，具有持续时间短、发病突然等特点，可引发脑血管损伤、认知功能低下等，严重危害患者身心健康。研究证实，血栓形成、动脉粥样硬化为TIA发生、进展的重要因素，而血小板功能与血栓生成、动脉粥样硬化有密切关系，因此有效抗血小板治疗对控制TIA病情有积极意义[1]。阿司匹林、氯吡格雷为目前临床常用的抗血小板治疗方案，能有效防止血小板活化，抑制血栓形成，但氯吡格雷对不同个体的效果存在一定差异。替格瑞洛为特异性、可逆P2Y12受体拮抗剂，可有效抑制血小板功能。本研究比较替格瑞洛与氯吡格雷对TIA的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年6月至2019年12月新乡医学院第一附属医院收治的84例TIA患者为研究对象，依照随机数表法将患者分为替格瑞洛组与氯吡格雷组，各42例。替格瑞洛组：女17例，男25例；年龄46～67岁，平均(56.42±5.13)岁；发病部位为颈动脉28例，椎基动脉14例；32例患者每日发作≤2次，10例患者每日发作>2次。氯吡格雷组：女19例，男23例；年龄47～69岁，平均(57.68±5.24)岁；发病部位为颈动脉27例，椎基动脉15例；33例患者每日发作≤2次，9例患者每日发作>2次。两组性别、年龄、发病部位、发作频率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经新乡医学院第一附属医院医学伦理委员会批准。患者及家属签署知情同意书。

1.2 选取标准(1)纳入标准：经MRI、CT检查确诊，符合《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》[2]诊断标准。(2)排除标准：①合并消化性溃疡、血液系统疾病、凝血功能异常、肝肾功能严重不全、梅尼埃病；②合并近6个月脑出血史；③所涉药物过敏；④存在梗死病灶。

1.3 治疗方法

1.3.1替格瑞洛组 入院后给予患者常规脑神经保护、降压、调脂、降糖等对症治疗。在上述基础上，给予替格瑞洛组患者替格瑞洛联合阿司匹林治疗。替格瑞洛(AstraZeneca AB，国药准字J20130020)，口服，每日2次，首次剂量180 mg，之后每次90 mg；阿司匹林(拜耳医药保健有限公司，国药准字J20171021)，口服，每日1次，每次100 mg。持续治疗14 d。

1.3.2氯吡格雷组 对症治疗措施同替格瑞洛组。给予氯吡格雷组患者氯吡格雷(浙江普洛家园药业有限公司，国药准字H20113353)联合阿司匹林治疗。氯吡格雷，口服，每日1次，首次剂量300 mg，之后每次75 mg；阿司匹林，口服，每日1次，每次100 mg。持续治疗14 d。

1.4 观察指标

1.4.1疗效 治疗7 d TIA发作次数减少≥75%为显效；治疗14 d TIA发作次数减少50%～75%为有效；与上述标准不符为无效。总有效率为有效率与显效率之和。

1.4.2PRI、HPR 空腹取2 mL肘静脉血，以枸橼酸钠抗凝处理，采集标本，以流式细胞仪(法国Becton Dickinson，FACS Calibur)定量分析血管扩张刺激磷酸蛋白(vasodilator stimulated phosphoprotein，VASP)磷酸化状态。治疗前后以VASP磷酸化水平评估血小板反应指数(platelet response index，PRI)。血小板高反应性(high platelet activity，HPR)为PRI>50%。

1.4.3炎症因子 清晨空腹取3 mL静脉血，静置30 min，以3 000 r·min-1的转速离心10 min，取上清液，以酶联免疫吸附法测定治疗前后血清高敏C反应蛋白(high sensitive C reaction protein，hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平。试剂盒购自上海生物试剂有限公司，严格按照说明书进行操作。

2 结果

2.1 疗效治疗后，氯吡格雷组显效22例，有效16例，无效4例；治疗后，替格瑞洛组显效25例，有效15例，无效2例。替格瑞洛组治疗总有效率[95.24%(40/42)]与氯吡格雷组[90.48%(38/42)]比较，差异无统计学意义(χ2=0.180，P=0.672)。

2.2 PRI、HPR发生率治疗前，氯吡格雷组、替格瑞洛组HPR发生率分别为95.24%(40/42)、97.62%(41/42)；治疗后，氯吡格雷组、替格瑞洛组HPR发生率分别为21.43%(9/42)、2.38%(1/42)。治疗前，两组PRI水平、HPR发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组PRI水平、HPR发生率降低，替格瑞洛组PRI水平及HPR发生率低于氯吡格雷组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后PRI水平比较

2.3 炎症因子治疗前，两组血清TNF-α、hs-CRP、IL-6水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清TNF-α、hs-CRP、IL-6水平降低，替格瑞洛组血清TNF-α、hs-CRP、IL-6水平低于氯吡格雷组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血清TNF-α、hs-CRP、IL-6水平比较

3 讨论

TIA为脑卒中的高危因素。调查显示，TIA发作1次后，1个月内脑卒中的发生率为4%～8%，1 a内发生率为12%～13%，而频繁TIA发作者2 d内发生脑卒中的几率可达50%左右，严重危害患者的身心健康[3]。因此临床应及时选择合理的治疗方案，以减少TIA发作，防止病情进展，改善预后。

阿司匹林对脑血管、冠脉有扩张作用，能降低环氧化酶活性，抑制花生四烯酸生成血栓素A2，阻断血小板聚集，减少凝血因子释放，从而调节微循环、血液黏度，达到抗凝的效果。氯吡格雷是一种前体药物，其代谢活性物能结合血小板二磷酸腺苷(ADP)受体，抑制ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa活化，从而阻断纤维蛋白原结合糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体，防止血小板活化，但不同患者对其反应不一，易发生氯吡格雷抵抗，随时间延长其抗血小板效果会逐渐减弱[4]。替格瑞洛为新型抗血小板药，能可逆性结合P2Y12受体，且结合点与ADP不同，从而阻断血小板活化及ADP信号传导，抑制血小板聚集。高翔等[5]研究指出，与氯吡格雷比较，替格瑞洛对急性冠状动脉综合征患者血小板的抑制效果更好。本研究结果显示，替格瑞洛组总有效率与氯吡格雷组无明显差异，但治疗后替格瑞洛组PRI水平及HPR发生率低于氯吡格雷组，可见替格瑞洛或氯吡格雷联合阿司匹林对TIA患者均有较好的效果，但替格瑞洛抗血小板效果更佳。

相关研究表明，TIA发生后机体部分炎症因子水平会出现不同程度的升高，可参与TIA病理生理过程，依照机体血清炎症因子水平变化能指导TIA的治疗、诊断，并可用于预后评估[6]。hs-CRP是一种急性时相蛋白，由肝脏合成、分泌，正常情况下血清hs-CRP水平较低，但当机体处于急性炎症阶段其水平会升高，可有效、准确反映机体炎症细胞因子、循环系统活性因子水平。研究显示，hs-CRP和老年TIA有密切关系，对组织因子表达有促进作用，能调控内皮细胞黏附分子、表达趋化因子及内皮素，致使血管狭窄，促进血栓生成，继而引发TIA[7]。TNF-α、IL-6亦为重要的炎症指标。临床实践指出，老年TIA患者急性期血清TNF-α、IL-6水平均会升高[8]。本研究结果显示，治疗后替格瑞洛组血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平低于氯吡格雷组，提示替格瑞洛可进一步降低TIA患者炎症因子水平，以减轻炎症反应。

综上所述，TIA患者接受替格瑞洛或氯吡格雷联合阿司匹林治疗效果确切，但与氯吡格雷比较，替格瑞洛能进一步调节血小板反应性，减轻炎症反应。