新型冠状病毒肺炎12例死亡病例分析及文献回顾

袁 婷，谭英征，龙云铸，傅京力，李 丹，周 青

(株洲市中心医院感染内科，湖南 株洲 412000)

2019年12月中旬以来，湖北武汉出现多例不明原因肺炎病例，研究发现是由新型冠状病毒引起[1]，该病毒为冠状病毒属成员，感染该病毒患者易发展为新型冠状病毒肺炎(Novel coronavirus Pneumoni，COVID-19)，严重者可导致脓毒性休克、多器官功能衰竭甚至死亡。2020年2月16日至24日中国-世界卫生组织新冠联合考察调查研究[2]表明，截至2月20日病死率约为3.8%，病死率随着年龄增长而增加，80岁以上者病死率最高(21.9%)，男性病死率高于女性。lin[3]研究表明有基础疾病患者的死亡率明显增高。目前对于新型冠状病毒的认识和研究逐步深入，但对于预测患者严重程度的症状、指标仍不完全清楚，死亡病例尚缺乏系统整理和总结，死亡机制仍在进一步探索。本文回顾性分析了12例COVID-19确诊死亡病例的临床资料，建立新型冠状病毒肺炎患者危险因素评估表，以提高对重症病例诊治的认识，为该病早期防控提供指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2020年1月至2020年3月黄冈市中心医院确诊的COVID-19死亡病例12例，男7例，女5例，平均年龄(71.33±11.79)岁。纳入标准：符合《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》[1]中的诊断标准：(1)实时荧光逆转录聚合酶链反应(qRT-PCR)检测新型冠状病毒核酸阳性；(2)病毒基因测序，与已知的新型冠状病毒高度同源；(3)血清新型冠状病毒特异性IgM抗体和IgG抗体阳性；血清新型冠状病毒特异性IgG抗体由阴性转为阳性或恢复期较急性期升高4倍及以上。排除标准：排除救治成功病例及疑似病例。

12例COVID-19确诊死亡病例中，50～60岁患者2例，61～70岁患者3例，大于等于70岁的患者7例；有基础疾病的10例，其中高血压5例，糖尿病6例，冠心病2例，心肌病1例，尿毒症1例，老年痴呆症1例，慢阻肺1例，有2种以上疾病6例(表1)。12例COVID-19确诊死亡患者入院时均有发热，体温均在37.5 ℃以上，平均体温(38.46±0.59)℃，发病至入院时间1～12天(平均7.67天)，首发症状主要有发热、咳嗽、乏力，其次为咳痰和气促，很少出现腹泻呕吐，12例中4例合并急性呼吸窘迫综合征(Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS)，6例合并心肺功能衰竭，5例合并多器官功能衰竭(Multiple Organ Dysfunction Syndrome，MODS)(表1)。12例患者入院48 h内均予以奥司他韦胶囊(75 mg，2次/天，5～7天)、阿比多尔(0.2 g，3次/天，5～14天)、洛匹那韦/利托那韦片(500 mg，2次/天，5～7天)、静滴利巴韦林(0.5 g，2次/天，5～7天)中的2种或者3种抗病毒药物治疗，12例患者均接受了5%人免疫球蛋白注射液治疗，所有患者均予以抗菌药物(主要包括氟喹诺酮类、β-内酰胺类等)治疗，11例患者接受了甲泼尼龙治疗(40 mg或80 mg，静脉滴注，2次/天，5～7天)，12例患者行无创呼吸支持，7例后来行有创呼吸，最长1例有创呼吸支持22天，最短为1天。

1.2 研究方法

回顾性分析2020年1月至2020年3月黄冈市中心医院诊断为COVID-19并死亡的12例患者，详细记录及分析患者临床资料包括一般情况、有无新型冠状病毒确诊患者接触史、基础疾病、主要临床表现、并发症等，入院时肺炎严重指数(pneumoniase-verityindex，PSI)评分、NLR(中性粒细胞与淋巴细胞比率)、多器官功能障碍评分(sequentialorgan failure assessment，SOFA)、快速器官功能障碍评分(quick sequentialorgan failure assessment，qSOFA)、实验室检查、影像学资料等。

表1 12例新型冠状病毒肺炎死亡患者资料

1.3 统计方法

2 结 果

2.1 入院及死亡前实验室指标变化(表2)

12例死亡患者入院时出现呼吸困难，氧合指数下降，12例患者中氧合指数低于200的有8例(66.7%)，氧合指数在200～300之间的有4例(33.3%)；入院前新型冠状病毒肺炎患者白细胞计数均值与死亡前比较，差异无显著性(Z=1.49，P=0.136)，死亡前淋巴细胞计数均值与入院前相比明显下降(Z=2.433，P=0.015)；死亡前D2聚体均值明显高于入院前(Z=3.059，P=0.02)；入院前新型冠状病毒肺炎患者肌酐均值、谷丙转氨酶(Alanine transaminase，ALT)及谷草转氨酶(Glutamic oxaloacetic acid transferase，AST)均值与死亡前比较，差异均有显著性(P<0.05)。

2.2 SOFA、qSOFA、PSI评分、NLR的变化

12例患者死亡前SOFA较入院前明显升高，qSOFA入院前均小于等于1，死亡前均升高，PSI评分入院前5例为Ⅳ级，6例为Ⅲ级，1例为Ⅱ级，7例为低危组，5例为高危组，12例患者NLR均大于3.3的患者，提示为危重患者(表3)。

表2 12例死亡患者入院及死亡前各实验指标比较

表3 12例新型冠状病毒肺炎死亡患者的SOFA、qSOFA、PSI、NLR比较

2.3 建立新型冠状病毒肺炎死亡危险因素评估表

以PSI评分表为基础并加以改良，结合已知的新型冠状病毒肺炎死亡的高危因素[3-6]建立新型冠状病毒肺炎死亡危险因素评估表(表4)，将与有确诊患者接触评分标准定为2分，有疑似患者接触评分标准定为1分，将D2聚体数值达243～1 000 ng/mL记为1分，1 000～2 000 ng/mL记为2分，>2 000 ng/mL记为3分，ALT/AST比值≤2.0记为0分，>2记为1分，LDH数值≤285 U/L记为0分，>285 U/L记为1分，白细胞介素6(Interleukin6，IL-6)数值0.373～0.463 ng/L记为0分，>0.463 ng/L记为1分，肌钙蛋白Ⅰ数值<0.5 ng/mL记为0分，≥0.5 ng/mL记为1分，当患者<50岁,NLR<3.31，记为0分，NLR≥3.31，记为1分，当患者≥50岁，NLR<3.31，记为2分，NLR≥3.13记为3分。总分1～5分，6～10分，10分以上别判定为低风险、中风险、高风险。12例死亡患者入院评分均在10分以上，考虑为高风险。

3 讨 论

新型冠状病毒感染的肺炎是由新型冠状病毒感染导致的肺部炎症，其死亡率较高，然而影响COVID-19患者的预后和死亡危险因素并未完全清楚。目前关于新型冠状病毒死亡危险因素主要总结如下：(1)老年男性合并慢性基础疾病(高血压、心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病)患者病情有加重风险[4,7-8]。Ho[9]的新型冠状病毒临床回顾性研究中表明，死亡的男性患者是女性的3倍，在诊断为

重症肺炎的60岁及以上老年男性患者中，病死率高达9.47%。在ZHOU[5]的最新研究中用数学模型分析院内新型冠状病毒死亡相关危险因素，亦发现发病大多为男性，约一半患者有基础疾病，主要为高血压和糖尿病，有各种并发症的发生率在最终死亡的患者中均显著高于最终存活患者。本研究12例死亡病例平均年龄(71.33±11.79)岁，50～60岁以上患者2例，61～70患者3例，大于等于70岁的患者7例，其中7例男性，5例女性，且有慢性基础疾病，提示高龄、男性合并慢性基础疾病可能是新型冠状病毒肺炎死亡的三个高危因素。(2)早期出现呼吸困难、氧合指数低能强烈预测疾病严重程度及入住重症监护室[4,7,10]，增加新型冠状病毒死亡风险。本研究12例死亡患者入院时出现呼吸困难，氧合指数下降，其中以氧合指数低于200的占8例(67%)，氧合指数在200～300占4例(33.33%)。(3)生化指标淋巴细胞计数及比例下降，CRP、ALT、AST、肌酐、尿素氮、D2聚体、肌钙蛋白Ⅰ以及ALT/AST比例升高可以很好地预测疾病的严重程度，而血清直接胆红素与新型冠状病毒肺炎死亡风险无明显相关性[3-5]。本研究中12例患者入院时均出现淋巴细胞计数或者淋巴细胞比率下降，10例患者有CRP及D2聚体升高(83.33%)，4例患者AST轻度升高，3例患者肌酐升高，这些与之前的新型冠状病毒肺炎研究相一致[11]。同时对比死亡前与入院前相关生化指标发现死亡前白细胞计数均值较入院前无明显差异，而死亡前D2聚体均值较入院时明显升高，死亡前淋巴细胞计数均值较入院时明显降低。Fu[3]的研究中对新型冠状病毒肺炎患者进行单变量logistic回归分析显示ALT、AST、肌酐指标与患者死亡风险呈正相关，多变量logostic回归分析发现尿素氮、ALT/AST比例与新型冠状病毒肺炎死亡风险呈正相关。(4)免疫指标IL-6水平升高在重症新型冠状肺炎患者中多见[8]，因为实验室限制，本研究未予以检测。(5)入院时SOFA评分高可以帮助医生早期预测病人愈后[5]，本文12例患者入院时SOFA中6例评分较高，2例为5，2例为6，1例为7，最高为10，患者死亡前SOFA较入院时明显升高，而qSOFA入院时均不高，因此对于重症患者及时评估SOFA可早期判断病人愈后，而仅用qSOFA评分这一个指标来预测患者病死率相对单一，准确率有限。

同时，本研究中12例患者入院前PSI评分中5例为高危组(Ⅳ～V级)，7例为低危组(Ⅰ～Ⅲ级)，PSI是用于评估社区获得性肺炎严重程度评分常用指标，新型冠状病毒感染最主要引起肺损害，通过PSI评分可以准确反应肺炎的严重程度和死亡率。刘旭[12]研究中比较228例社区获得性肺炎患者PSI评分中表明低危组与高危组在入住率、死亡率及住院时间方面比较，差异均有显著性，本文因研究例数较少，差异无显著性。NLR整合了中性粒细胞与淋巴细胞两种不同的白细胞亚型，代表炎症反应的激活(中性粒细胞数目的增多)与机体的应激反应(淋巴细胞数目的减少)途径之间的平衡。早在2006年以前，许多国外学者的研究就显示了淋巴细胞在预测菌血症或几种传染病的严重程度方面的潜力[13]。另有国外学者分析了159名住院社区获得性肺炎的患者，研究结果显示，在早期死亡率预测方面[6]，NLR要优于传统炎症标记物。最新的研究[14]表明NLR是新型冠状病毒肺炎患者发展为重症的早期可靠指标，建议大于50岁且NLR大于3.3的患者，需转入重症监护室。本文12例患者入院时NLR均大于3.3，为高危患者，由此可见NLR可能在早期预估患者病情严重程度起到一定作用。

新型冠状病毒的早期发现及诊治极为重要，若未及时控制，其病情进展迅速，病死率极高，目前无特效药，及时合理的综合治疗是改善愈后、降低死亡率的关键，因此早期评估患者病情，预测其严重程度尤为重要。本文总结近期死亡相关高危因素，在PSI评分表基础上改良，建立新型冠状病毒肺炎患者危险因素评估表以期对该病的早期防控提供指导。

本研究仍存在一定的局限性，纳入样本较少，可能导致对疾病认识存在一定偏差，新型冠状病毒肺炎危险因素评估表不够完善，有待更大样本及前瞻性研究进一步补充。本研究表明，年龄大且有基础疾病的男性患者感染新型冠状病毒后死亡率可能更高，同时新型冠状病毒患者入院时出现呼吸困难，氧合指数下降，淋巴细胞计数或者淋巴细胞比率逐渐下降、CRP、D2聚体逐渐升高可能增加死亡风险，早期评估可以很好地预测疾病的严重程度。