不同剂量百草枯中毒救治疗效研究

庄佳毅 吴燕生 陈桂喜 陈炎标

百草枯(paraquat,PQ)是一种在世界范围内被广泛应用的除草剂，具有低廉、高效、环保等优点[1,2]。同时，百草枯也是剧毒农药。根据我国农药中毒数据统计，百草枯中毒高居第2位[3,4]。百草枯主要通过消化道、呼吸道、皮肤进入人体，能迅速影响肺、肝脏、心脏、肾脏等脏器功能[5]。针对百草枯中毒尚无有效解毒剂，口服5～15ml即可致人死亡，部分地区死亡率甚至达90%以上[6，7]。因此短时间内快速、有效清除体内毒物是目前最重要的治疗方法，其中血液灌流(HP)、连续性肾脏替代治疗(CRRT)、血液透析(HD)是常用的有效方法，但对于治疗方法和效果仍有争议[8,9]。本研究通过回顾性分析不同血液净化方案对不同剂量急性百草枯中毒患者治疗效果，现报道如下。

资料与方法

1.临床资料:本组患者237例，按照治疗方式不同分为血液灌流联合血液透析组(HP+HD组)和血液灌流联合连续肾脏替代治疗组(HP+CRRT组)。HP+HD组127例，其中<20ml患者48例、20～40ml患者42例、>40ml患者37例；HP+CRRT组110例，其中<20ml患者44例、20～40ml患者36例、>40ml患者30例。一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05，表1)。纳入标准：①确诊百草枯中毒；②无合并其他毒物中毒；③无慢性肝病、肾病、心脏病史；④就诊前未经血液净化治疗。本研究获笔者医院医学伦理学委员会批准且患者知情同意。

表1 3组患者一般资料比较

2.一般治疗方法：入院确诊后立即建立中心静脉通道、插胃管，予大量补液、2%碳酸氢钠溶液洗胃、催吐、20%甘露醇导泄、大剂量呋塞米利尿，并清洗被毒物污染皮肤，口服或胃管注射毒物拮抗剂减少毒物吸收，充分补液同时予抗感染、维生素、普萘洛尔、甲泼尼龙激素冲击治疗，必要时予气管插管呼吸机支持治疗。入院2h内开始予血液灌流治疗(血液灌流器为珠海健帆HA230)，血液灌流治疗前预先对管道进行两次冲洗，两次冲洗液为20mg肝素配2500ml 0.9%NaCl注射液和100mg肝素配500ml 0.9%NaCl注射液。两次冲洗结束后，在管路中加入500ml NaCl注射液和6000U低分子肝素钙，闭合管路开启循环。循环20min后将管路连接中心静脉开始血液灌流治疗，血流速度为150～200ml/min，每次血液灌流治疗2h。

3.HP+HD组：保持上述一般治疗方法。血液灌流结束后立即卸下灌流器，连接血液透析机(德国贝朗)行透析治疗。血液透析治疗前预先使用20mg肝素配1000ml 0.9%NaCl注射液对透析管道进行预冲。治疗选用碳酸盐透析液，Ca2+浓度1.5mmol/L，聚酰胺膜面积1.2～1.7m2，透析液流速度为300ml/min、血流速度为150～200ml/min、低分子肝素3000IU抗凝。HP+HD组患者每天行血液灌流2次，每次2h；血液灌流结束后立即行血液透析治疗，每天血液透析2次，每次2h，共行3天。

4.HP+CRRT组:保持上述一般治疗方法。血液灌流结束后立即卸下灌流器，连接CRRT机(瑞典金宝)行连续肾脏替代治疗。肾脏替代治疗采用连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)方法，治疗前预先使用20mg肝素配1000ml 0.9%NaCl注射液对透析管道进行预冲。治疗选用碳酸氢盐置换液，置换液量25～40ml/kg·h、血流速度150～200ml/min、低分子肝肾3000IU抗凝。HP+CRRT组患者每天行血液灌流2h后立即开始CVVH治疗24h，连续3天。

5.观察指标:记录两组患者治疗后第1、2、3天ALT、血Cr、CK-MB、BUN、TNF-α、IL-6和病死率。

结 果

口服PQ剂量<20ml患者中，治疗后第1、2、3天ALT、血Cr、CK-MB、TNF-α、IL-6、病死率指标两组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。口服PQ剂量20～40ml患者中，治疗后第1、2、3天ALT、血Cr、CK-MB指标两组比较，差异无统计学意义(P>0.05)；TNF-α、IL-6、病死率HP+HD组优于HP+CRRT组，差异有统计学意义(P<0.05)。口服PQ剂量>40ml患者中，治疗后第1、2、3天ALT、血Cr、CK-MB、TNF-α、IL-6、病死率HP+HD组优于HP+CRRT组，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表2～表4。

表2 口服PQ<20ml患者临床资料比较

表3 口服PQ 20～40ml患者临床资料比较

表4 口服PQ>40ml患者临床资料比较

讨 论

百草枯中毒后可引起人体内一系列复杂的生理、生化反应，确切机制尚未阐明。口服20ml百草枯即达致死量，目前临床无特效解药，治疗以清除毒物、减少吸收、保护器官功能为主。人体对百草枯吸收快，1～4h即可达浓度峰值，并迅速分布各个器官，造成心脏、肝脏、肾脏、肺不可逆损伤，多器官功能衰竭是其主要死因[10～12]。有研究认为，百草枯中毒引起多器官功能衰竭可能与过氧化损伤和炎性介质因素有关[13，14]。百草枯进入体内后作用于氧化还原过程形成氧自由基，使细胞膜过氧化，导致多脏器功能衰竭[15，16]。同时炎性因子TNF-α、IL-6等大量释放，促进全身炎性反应进一步加速多器官功能衰竭[17]。研究表明，服毒量大小、基础疾病、毒物清除效果是影响百草枯中毒患者预后的关键因素。如何快速清除毒物和代谢产物、降低有害物质的吸收是目前医护人员急需解决的问题。血液净化是清除血液中有毒物质的常用方法，但不同净化方式的治疗效果尚存争议。

血液灌流、血液透析、血液滤过是工作原理互不相同的常用血液净化方式。血液灌流是利用灌流器中的吸附剂清除血液中的毒性物质，尤其对中、大分子毒物吸附效果好。血液透析是利用分子在介质中弥散原理清除血液中毒性物质，小分子物质弥散速度快，故对小分子毒性物质清除效果好。血液滤过是利用分子物质对流原理清除血液中有毒物质，以清除中大分子毒性物质为主[18]。从原理分析，百草枯中毒产生的大量炎性因子和代谢毒物在透析液中弥散速度快，能被高效清除。尚未被吸收的百草枯毒物和与蛋白结合成的大分子毒物能被血液灌流吸附清除。除此之外，血液透析还能纠正酸碱平衡失调维持内环境稳定。理论上血液灌流联合血液透析能达到更好的治疗效果。

本研究通过回顾性分析血液灌流联合血液透析和血液灌流联合连续肾脏替代两种治疗方式对不同剂量百草枯中毒患者的治疗效果。结果表明，在中毒剂量<20ml患者中，两种治疗方法比较差异无统计学意义(P>0.05)；在中毒剂量20～40ml患者中，血液灌流联合血液透析对炎性因子清除效果较好，病死率较低，差异有统计学意义(P<0.05)，而心脏、肝脏、肾脏等功能指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；在中毒剂量>40ml患者中，血液灌流联合血液透析对炎性因子清除效果较好，病死率较低，且对心脏、肝脏、肾脏等功能保护较好，差异有统计学意义(P<0.05)。当中毒量越大，血液灌流联合血液透析比血液灌流联合连续肾脏替代治疗效果越明显。对于小剂量中毒，两种治疗方式比较差异无统计学意义。

百草枯中毒患者早期即出现炎症应答，大量炎性因子释放进入血液中，其中以TNF-α、IL-6、NO、IL-1β最为显著。炎性因子促使大量炎性细胞出现过激应答反应，表现为在组织和器官中浸润、黏附、聚集，导致多器官功能衰竭。炎性因子释放量和百草枯中毒量呈正比。大剂量中毒时，血液透析更能发挥利用弥散原理将炎性因子清除的优势。在中毒剂量20～40ml和>40ml患者中，HP+HD组TNF-α、IL-6的清除率高于HP+CRRT组。同时HP+HD组病死率低于HP+CRRT组，炎性因子清除率和病死率密切相关。炎性因子能趋化大量中性粒细胞还能刺激肺成纤维化细胞增殖，导致呼吸衰竭和多器官功能衰竭，造成死亡。百草枯还能通过损伤线粒体对心脏、肝脏、肾脏等器官造成损害，主要机制是破坏线粒体脂质结构，同时破坏线粒体内膜上Ca2+通道依赖蛋白，导致膜去极化出现细胞损伤，最终表现为器官功能损伤。本研究中也发现随着中毒剂量增加，心脏、肝脏、肾脏等器官损伤程度越大。在中毒剂量>40ml患者中，HP+HD对心脏、肝脏、肾脏器官保护较好，HD纠正细胞酸碱平衡失调的功能较强，能维持细胞内环境稳态而不易受损伤。

目前百草枯中毒病死率仍居高不下，通过临床和基础研究寻找解毒药仍是热点问题。血液灌流、血液透析、血液滤过是针对百草枯中毒主要的血液净化方式，但是针对不同中毒量患者如何选择个体化、特异化治疗方式仍未见研究报道。本研究认为在大剂量患者中血液灌流联合血液透析有一定优势，但仍需开展多中心、大样本量对照研究进一步证实。