德谷胰岛素联合沙格列汀治疗老年2型糖尿病的疗效及安全性

彭湾湾 薛君力 曾姣娥

随着人口老龄化程度迅速增加，我国老年2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者数量显著增长。老年糖尿病患者由于自身生理特点，对低血糖的感知和反应能力下降，低血糖发生风险高，因此降糖治疗与血糖控制目标应个体化[1]。研究表明,老年T2DM发病的主要原因为胰岛β细胞功能的逐渐衰退，所以选择治疗药物不仅要考虑药物的有效性、安全性及依从性，也要兼顾对胰岛β细胞功能的影响[2,3]。德谷胰岛素是一种新型可溶性、超长效基础胰岛素类似物，作用时间长达42h，具有血药浓度平稳、更低的低血糖风险、给药时间灵活等优点[4]。沙格列汀作为一种高选择性的二肽基肽酶VI(DPP-IV)抑制剂，有效降糖的同时可改善胰岛β细胞功能[5]。目前关于德谷胰岛素与沙格列汀联用缺乏相关临床资料数据。本研究笔者采用德谷胰岛素联合沙格列汀治疗口服降糖药疗效不佳的老年T2DM患者取得了较为满意的效果，现报道如下。

对象与方法

1.研究对象：选取2018年1月～2019年1月荆州市中心医院内分泌科门诊或住院部收治的老年T2DM患者82例。纳入标准：①符合中国2型糖尿病防治指南(2017年版)诊断标准，病程1～10年；②年龄≥60岁；③口服两种或两种以上口服降糖药血糖控制不佳，空腹血糖(FBG)≥8.0mmol/L，餐后2h血糖(2hBG)≥11.0mmol/L，糖化血红蛋白(HbA1c)7.5%～11.0%；④既往未使用过皮下注射胰岛素及DPP-4抑制剂[6]。排除标准：①1型糖尿病、妊娠期糖尿病及特殊类型糖尿病；②合并糖尿病急性并发症；③对胰岛素、DPP-4药物及类似成分过敏；④严重心脏、肝脏、肾脏功能不全的患者；⑤无自主行为能力。采用数字表法对所有患者进行随机分配，观察组41例，其中男性22例，女性19例，患者年龄60～80岁，平均年龄69.5±5.7岁，平均病程5.8±2.7年。对照组41例，其中男性21例，女性20例，患者年龄60～81岁，平均年龄68.9±5.6岁，平均病程5.6±2.6年。两组患者间的性别、年龄、糖尿病病程等一般资料比较差异无统计学意义。所有患者均签署知情同意书。

2.方法：两组患者均接受糖尿病健康饮食及运动指导，停用本研究之前的所有降糖药物。观察组给予德谷胰岛素(商品名：诺和达，批号：J20171096，丹麦诺和诺德制药有限公司，规格：300IU/支，笔者医院价格：191.44元/支)治疗，起始剂量10IU/(kg·d)，每日1次，每晚睡前皮下注射，根据空腹血糖(指尖血)调整胰岛素剂量，直至血糖达标，并联合沙格列汀(商品名：安立泽，批号：J20110029，阿斯利康制药有限公司，规格：5mg×7片，笔者医院价格：56.23元/盒)5mg，每日1次，早餐前口服。对照组给予门冬胰岛素30(商品名：诺和锐30，批号：JS20100074，丹麦诺和诺德制药有限公司，规格：300IU/支，笔者医院价格：69.86元/支)于早、晚餐前5min皮下注射，起始剂量0.2～0.4IU/(kg·d)，根据空腹及三餐前后指尖血糖，每3天调整胰岛素剂量2～4IU，直至血糖达标。指尖血糖测定采用博士医生血糖仪。两组患者血糖目标为FBG 4.5～7.0mmol/L、2hBG 7.0～10.0mmol/L、HbA1c≤7.0%，以FBG≤3.9mmol/L为低血糖标准。血糖稳定后每2周门诊或电话指导随访1次。疗程12周。

3.观察指标：治疗前和治疗12周后，分别检测两组患者的FBG、2hBG、HbA1c、空腹C肽(FC-P)、餐后2hC肽(2hC-P)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、体重指数(BMI)变化，记录治疗期间低血糖发生情况，比较两组患者的依从性、满意度，同时以2018年笔者医院药房药品零售价为依据，按12周实际降糖药物使用剂量计算治疗总费用。

结 果

1.血糖指标的比较：治疗前，两组患者的FBG、2hBG、HbA1c、FC-P、2hC-P比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗12周后，与治疗前比较，两组的FBG、2hBG、HbA1c均显著下降，FC-P、2hC-P均显著升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。观察组治疗后的FBG、HbA1c水平显著低于对照组(P<0.05)，而2hBG、FC-P、2hC-P水平与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 两组治疗前后血糖指标的比较

2.血脂与BMI的比较:治疗前，两组患者的TC、TG、LDL-C、HDL-C、BMI比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12周后，两组的TC、TG、LDL-C均较治疗前下降，HDL-C较治疗前升高，差异有统计学意义(P<0.05)，但观察组更为显著(P<0.05)。观察组治疗12周后，BMI水平较治疗前下降(P<0.05)，对照组BMI水平较治疗前升高(P<0.05)，且观察组BMI水平显著低于对照组(P<0.05),详见表2。

表2 两组治疗前后血脂、BMI的比较

2.安全性、依从性、满意度、治疗费用的比较：治疗12周期间两组均未发生胃肠道反应及肝、肾功能不全的病例。对照组中有2例患者进餐前忘记注射胰岛素，1例患者因出差有3次未注射胰岛素，而观察组患者每日按时规律用药，观察组治疗依从性较对照组更好，差异有统计学意义(P<0.05)。对照组发生7例低血糖反应，其中有1例患者因严重低血糖反应和4例患者因多次出现低血糖反应表示对治疗方案的不满。观察组发生轻微低血糖反应1例，有1例患者因治疗费用表示对治疗方案的不满，患者的满意度较对照组更高，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗12周，观察组的降糖药物总费用与对照组比较相对较高，差异有统计学意义(P<0.05),详见表3。

表3 两组安全性、依从性、满意度、治疗费用的比较

讨 论

糖尿病及其并发症严重影响老年患者的身心健康和生活质量。老年2型糖尿病患者在口服两种或两种以上降糖药血糖仍未达标情况下需启用胰岛素治疗，但是患者对胰岛素的不良反应——低血糖的顾虑导致了胰岛素治疗的不坚持性。因此，选择低血糖风险小的药物需求已越来越迫切。

德谷胰岛素是新一代长效人胰岛素类似物，去掉了人胰岛素B链第30位的苏氨酸，在B29位的赖氨酸上通过一个L-γ-谷氨酸连接子与脂肪二酸侧链相连，皮下注射后以稳定的多六聚体的形式存在，缓慢释放胰岛素单体入血。德谷胰岛素具有非常稳定的药效学特点[7]。Koehler等[8]研究表明，其降血糖的效应均匀分布在用药后的24h，在2型糖尿病患者中的总降糖效果随用药剂量呈线性增加[9]。Ghosal等[10]选用德谷胰岛素和甘精胰岛素治疗口服两种或两种以上降糖药失效的T2DM患者，德谷胰岛素组和甘精胰岛素组连续治疗24周后，德谷胰岛素组和甘精胰岛素组的FBG分别下降了4.2mmol/L和4.0mmol/L，HbA1c分别下降了1.45%和1.09%，且德谷胰岛素组低血糖发生率更低。另外一项关于研究不同长效胰岛素对T2DM患者FBG、HbA1c影响的临床观察中，德谷胰岛素治疗24周后HbA1c下降了1.6%，FBG明显低于对照组，患者的焦虑和满意度也显著改善[11]。Shih等[12]研究发现，DPP-4抑制剂能显著降低老年T2DM患者(年龄≥65岁)的心血管事件风险及病死率。新型、高效的DPP-4抑制剂沙格列汀不管是单独使用还是联合用药，在治疗老年T2DM患者中均表现出极佳的安全性、有效性以及依从性[5,13]。

本研究采用德谷胰岛素联合沙格列汀治疗口服降糖药治疗不佳的老年T2DM患者，并与门冬胰岛素30治疗进行比较，两组患者FBG、2hBG、HbA1c较治疗前均明显下降，FC-P、2hC-P较治疗前升高，观察组治疗12周后FBG、HbA1c水平明显低于对照组。说明两种治疗方案均能显著降低血糖，减轻高血糖毒性，改善胰岛β细胞功能，而德谷胰岛素联合沙格列汀治疗控制FBG、HbA1c水平更具有优势。预混胰岛素类似物由于模拟生理胰岛素的分泌，能更好地控制餐后血糖[14]。本研究中对照组2hBG水平确实较观察组低，但差异无统计学意义，这可能与样本量较少有关，今后有待于扩大样本量进一步研究。

在血脂和体重方面，本研究结果显示观察组和对照组治疗后血脂水平均得以改善，观察组更为显著。且观察组能显著减轻患者体重，而对照组患者体重较治疗前上升，差异有统计学意义。这可能与观察组患者更好地接受了健康教育指导有关，同时观察组中沙格列汀可减慢胃排空，抑制食欲，减少餐后胰高血糖素分泌和胰岛素用量，也有助于体重的改善[15]。关于药物的安全性，本研究中观察组发生低血糖概率较对照组更低，安全性更高，说明德谷胰岛素联合沙格列汀治疗并不增加低血糖的风险。一项多中心回顾性研究也证实由其他基础胰岛素转为德谷胰岛素治疗，可显著减少低血糖发生的风险[16]。

老年糖尿病患者常会因为记忆力差、用药数较多、用药的复杂性导致依从性降低[13]。本研究的观察组是“一针一片”，对照组是“一天两针”，而结果显示观察组的依从性和满意度均高于对照组，差异有统计学意义，说明观察组“一针一片”的治疗方案更优。多项药物经济学研究亦表明，在中国T2DM患者中，与其他基础胰岛素比较，德谷胰岛素是成本更低、效用更高的治疗方案[4,17]。虽然观察组治疗12周总费用相对高于对照组，但是本研究只是观察了两组患者降糖药物成本，未比较门诊就诊费、检查费以及与疾病相关的慢性并发症所产生的治疗费等，需要开展进一步研究。

综上所述，德谷胰岛素联合沙格列汀治疗老年2型糖尿病患者能显著降低血糖，调节血脂代谢，改善胰岛细胞功能，同时低血糖发生风险低，不增加体重，且患者服药方便，依从性好和满意度高，值得临床推广。