1-溴-4-异丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯的合成

徐小娜，侯党社，柯 苗，李 桢，朱周静

(1.咸阳职业技术学院医药化工学院，陕西 咸阳 712000；2.陕西省中药绿色制造技术协同创新中心 陕西国际商贸学院医药学院，陕西 西安 712046)

异丙氧基苯骨架结构具有良好的生物活性，很多药物分子都具备该结构，如治疗2型糖尿病的钠葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂瑞格列净(Remogliflozin etabonate)[1-2]、治疗多发性硬化症及溃疡性结肠炎的磷酸鞘氨醇1受体激动剂奥扎莫德(Ozanimod)等[3-6]。目前，异丙氧基苯化合物主要由苯酚衍生物和异丙基溴在碱性条件下通过羟烷基化反应得到[7-11]。然而，关于苯酚衍生物和异丙基溴制备异丙氧基苯化合物的合成工艺研究报道较少。

为了研究1-溴-4-异丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯在药物分子设计中的作用，作者以4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯酚(Ⅱa)和异丙基溴为原料，在NaOH作用下发生羟烷基化反应合成目标化合物1-溴-4-异丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯(Ⅰa)，通过1HNMR、13CNMR和LC-ESI-MS对其结构进行表征，并对影响收率的主要因素进行考察，优化合成条件。合成路线如图1所示。

图1 目标化合物Ⅰa的合成路线Fig.1 Synthetic route of target compoundⅠa

1 实验

1.1 试剂与仪器

4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯酚、2-甲基-5-硝基苯酚、2-甲氧基-5-硝基苯酚、异丙基溴，泰坦科技股份有限公司；柱层析硅胶(300～400目)，青岛海洋化工厂；其它试剂均为市售分析纯。

AV400型核磁共振仪(DMSO-d6或CDCl3为溶剂，TMS为内标)，德国Bruker公司；Ultima Global Spectrometer型质谱仪(ESI源)，美国Waters公司；RE-52AA型旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂；SHB-Ⅲ型循环水式多用真空泵，郑州长城科工贸有限公司。

1.2 1-溴-4-异丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯(Ⅰa)的合成

室温下，将0.6 g(15.0 mmol)NaOH加入到含2.5 g(10.0 mmol)4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯酚(Ⅱa)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(20 mL)中，升温至90 ℃，缓慢滴加含2.7 g(22.0 mmol)异丙基溴的DMF溶液(20 mL)，0.5 h滴加完毕，继续反应2.5 h；TLC监测反应结束后，加入50 mL饱和食盐水，加入乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩得到黄色油状液体化合物Ⅰa 2.6 g，收率90.4%。1HNMR(400 MHz,DMSO-d6),δ:7.68(s,1H),7.38(s,1H),4.69(dt,J=12.1 Hz、6.0 Hz,1H),3.90(s,3H),1.29(s,3H),1.27(s,3H);13CNMR(100 MHz,DMSO-d6),δ:153.95,146.42,142.28,117.18,111.96,106.02,71.80,57.10,21.97;LC-ESI-MS,m/z:290.1[M+1]+。

2 结果与讨论

2.1 物料比对目标化合物Ⅰa收率的影响

由于异丙基溴沸点较低，加热时会有部分损耗，不能与4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯酚充分反应，所以选择异丙基溴过量。在反应溶剂为DMF、NaOH用量为15.0 mmol、反应温度为90 ℃、反应时间为3 h的条件下，考察物料比n(异丙基溴)∶n(4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯酚)对目标化合物Ⅰa收率的影响，结果见表1。

表1 物料比对目标化合物Ⅰa收率的影响

由表1可知，当物料比为1.5∶1时，TLC显示原料4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯酚仍有大量剩余，收率仅为69.1%；增加异丙基溴用量至物料比为2.2∶1时，收率达到最高，为90.4%；继续增加异丙基溴用量，收率变化不明显。故确定最佳物料比为 2.2∶1。

2.2 碱的种类及用量对目标化合物Ⅰa收率的影响

酚与卤代烃发生羟烷基化反应，加入碱可使酚羟基离子化成盐，增强其亲核性。在物料比为2.2∶1、反应溶剂为DMF、反应温度为90 ℃、反应时间为3 h的条件下，考察碱的种类(Na2CO3、K2CO3、NaOH)及用量对目标化合物Ⅰa收率的影响，结果见表2。

表2 碱的种类及用量对目标化合物Ⅰa收率的影响

由表2可知，固定碱用量为12.0 mmol，以NaOH为碱时目标化合物Ⅰa的收率最高，达到81.6%；当NaOH用量增至15.0 mmol时，收率提高到90.4%；继续增加NaOH用量，收率变化不明显。故确定最佳碱为NaOH，NaOH用量为15.0 mmol。

2.3 反应温度和反应时间对目标化合物Ⅰa收率的影响

在物料比为2.2∶1、反应溶剂为DMF、NaOH用量为15.0 mmol的条件下，考察反应温度和反应时间对目标化合物Ⅰa收率的影响，结果见表3。

由表3可知，固定反应时间为2 h，目标化合物Ⅰa的收率随反应温度的升高逐渐升高，当反应温度为90 ℃时，收率达到最高，为87.3%；继续升高反应温度至100 ℃，收率略微降低。固定反应温度为90 ℃，收率随着反应时间的延长逐渐升高，当反应时间为3h时，收率升至90.4%； 继续延长反应时间，收率基本保持不变。故确定最佳反应温度为90 ℃、反应时间为3 h。

表3 反应温度和反应时间对目标化合物Ⅰa收率的影响

2.4 目标化合物Ⅰa的1HNMR、13CNMR分析(图2)

图2 目标化合物Ⅰa的1HNMR(a)、13CNMR(b)图谱Fig.2 1HNMR(a) and 13CNMR(b) spectra of target compound Ⅰa

由图2a可知，δ7.68(s,1H)和δ7.38(s,1H)为苯环上的两个氢；δ4.69(dt,J=12.1 Hz、6.0 Hz, 1H)为异丙基上的次甲基；δ3.90(s,3H)为甲氧基；δ1.29(s,3H)和δ1.27(s,3H)为异丙基上的两个甲基。由图2b可知，δ153.95、δ146.42、δ142.28、δ117.18、δ111.96和δ106.02处的6个峰，均为苯环碳；δ71.80为异丙基上的次甲基碳；δ57.10为甲氧基碳；δ21.97为两个甲基碳的重合峰。通过1HNMR、13CNMR分析，可以确定目标化合物Ⅰa结构的正确性。

2.5 反应底物拓展

分别以2-甲氧基-5-硝基苯酚和2-甲基-5-硝基苯酚为原料，在最佳反应条件下合成得到2-异丙氧基-1-甲氧基-4-硝基苯(Ⅰb)和2-异丙氧基-1-甲基-4-硝基苯(Ⅰc)(图3)。

2-异丙氧基-1-甲氧基-4-硝基苯(Ⅰb)：黄色固体，收率91.2%。1HNMR (CDCl3,400 MHz),δ:7.88(dd,J=9.2 Hz、2.0 Hz,1H),7.75(d,J=2.0 Hz,

图3 化合物Ⅰb和Ⅰc的合成路线Fig.3 Synthetic route of compound Ⅰb and Ⅰc

1H),6.90(d,J=9.2 Hz,1H),4.68～4.61(m,1H),3.96(s,3H),1.43(s,3H),1.42(s,3H);LC-ESI-MS,m/z:212.1[M+1]+。

2-异丙氧基-1-甲基-4-硝基苯(Ⅰc)：褐色固体，收率92.8%。1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ:7.71(dd,J=8.2 Hz、2.0 Hz,1H),7.65(d,J=2.0 Hz,1H),7.25(d,J=8.2 Hz,1H),4.66～4.58(m,1H), 2.31(s,3H),1.42(s,3H),1.41(s,3H);LC-ESI-MS,m/z:196.2[M+1]+。

3 结论

以4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯酚和异丙基溴为原料，在NaOH作用下发生羟烷基化反应合成目标化合物1-溴-4-异丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯。最佳合成条件为：物料比n(异丙基溴)∶n(4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯酚)为2.2∶1、NaOH用量15.0 mmol、反应温度90 ℃、反应时间3 h，在此条件下，目标化合物收率为90.4%。该方法可用于化合物2-异丙氧基-1-甲氧基-4-硝基苯和2-异丙氧基-1-甲基-4-硝基苯的合成，收率分别为91.2%和92.8%。为酚类化合物的羟烷基化提供了一种可行的方法。