甲磺酸阿帕替尼片单药治疗多线化疗失败后晚期卵巢癌1 例

杨丽姝，刘丽珠，韩波

目前，卵巢癌的病死率居妇科恶性肿瘤的首位。2015 年中国卵巢癌死亡病例数约 22 500 例［1］。对于复发或出现转移的卵巢癌的一线治疗首选铂类联合紫杉类药物化疗［2-3］。虽然以铂类为基础的化疗能够得到很好的疗效，但是仍然有许多病人再次复发。在二线化疗之后，尚没有建立标准的化疗方案。抗血管生成是治疗卵巢癌的一个靶点，而贝伐单抗是唯一在复发性卵巢癌中取得了肯定疗效的抗血管生成药物［4-8］，在一线应用时需要与化疗药物联合。对于复发的卵巢癌病人是否还有其它可行的选择呢？阿帕替尼（恒瑞制药有限公司）是一种以血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR-2）为靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对于化疗难治性晚期胃癌的疗效和安全性已经得到证实［9-10］。在此，我们报告1 例阿帕替尼单药多线治疗晚期卵巢癌的病例，本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求并已经取得病人直系亲属同意并签署知情同意书。

1 病例资料

女，54岁，于2010年8月9日无明显诱因出现腰痛，辅助检查考虑为卵巢癌后在外院行“肿瘤细胞减灭术，切除全子宫双附件、大网膜、阑尾”。术后病理：“（1）双侧卵巢浆液性乳头状癌（右侧卵巢表面可见癌组织）。左输卵管、左侧宫旁、大网组织、子宫浆膜下靠近子宫颈处见癌浸润。阑尾、右侧输卵管、右宫旁、右髂总、髂外、髂内、闭孔、腹股沟深，左髂总、髂外、髂内、闭孔、腹股沟深淋巴结未见癌浸润及转移；(2)增值型宫内膜；(3)子宫浆膜下平滑肌瘤伴粘液变性；(4)慢性宫颈炎，鳞状上皮增生；(5)腹水内见大量红细胞，未见异性细胞”。术后诊断为卵巢癌ⅢA期。术后病人行紫杉醇联合顺铂辅助化疗六周期。术后定期复查。2014 年6 月，复查发现糖类抗原125（CA125）持续升高，全身CT 检查未见转移灶，诊断为卵巢癌ⅢA 期术后生化复发。病人于2014年6—8月期间行紫杉醇联合卡铂化疗四周期（一线化疗），CA125 降至正常范围。定期复查CA125，至2015年3月再次升高，再次行紫杉醇联合卡铂化疗四周期（二线化疗），CA125再次降至正常。2015年12月CA125再次升高，行吉西他滨联合奥沙利铂化疗三周期（三线化疗），CA125 下降但并未降至正常范围内，化疗后出现了严重的血小板降低，并输注血小板。之后再次行紫杉醇联合顺铂化疗2周期（四线化疗），CA125继续上升。病人于2016年3—8 月期间放弃西医治疗。2016 年 8 月 3 日，病人以“左下腹隐痛二周”为主诉就诊于我科。病人既往18 岁患肺结核，规范治疗后痊愈，青霉素过敏。查体卡氏评分90分，除腹壁陈旧术后瘢痕未见其它阳性体征。正电子发射计算机断层显像（PET-CT）检查显示，腹腔及盆腔内腹膜不均匀增厚，PET于相应部位见异常放射性核素浓聚，考虑转移，腹腔盆腔积液。胃窦后壁见局限性放射性核素浓聚，CT于相应部位见软组织影向外突出，考虑转移（图1）。胃镜检查可见胃体窦交界及胃窦后壁分别见一隆起性病变，大小约1.5 cm×1.5 cm，表面黏膜光滑，考虑外压性改变可能性较大。实验室检查CA125 为27 042 U/mL，心电图及其他实验室检查正常。诊断为“卵巢癌ⅢA术后影像学复发”。由于病人表示坚决拒绝化疗，也无力负担贝伐株单抗的费用，我们决定给病人应用阿帕替尼单药治疗。

图1 晚期卵巢癌CT图：A为口服阿帕替尼前，可见腹腔转移灶（实心箭头）；B为口服阿帕替尼后2月，腹腔转移灶大小稳定（空心箭头），出现少量腹水；C为口服阿帕替尼后8个月，腹水增多，未能找到原有腹腔实性病灶

2 结果

2.1 疗效评价病人于2016年8月9日开始口服阿帕替尼 500 mg 每日 1 次，7 d 后加量最高至 675 mg，后因为副反应最终调整剂量至每日425 mg。在服药后131～150 d，病人由于办理赠药资料不齐全的问题，曾停药20 d，之后恢复425 mg的剂量。服药第6个月时，病人腹水增多，出现腹胀，间断腹痛等症状，给予腹腔穿刺置管，引流出淡黄色腹水，每日约1 500 mL，10日后行洛铂50 mg腹腔灌注。至第11月时停药，接受最佳支持治疗，于第13个月死亡。

血清CA125 水平：病人的血清CA125 水平在用药前是27 042 U/mL，口服阿帕替尼后，逐渐下降，至8.5 个月时下降至最低值7 398 U/mL，第11 个月时再次上升至26 861 U/mL 后停药；可测量病灶：从PET-CT 和CT 上可以看到用药后2 个月，腹腔转移灶稳定，第6 个月复查全腹部CT，由于出现大量腹水，无法确认原来的转移灶的位置并进行对比，但是未见明确的增大的实体病灶（图1）；腹水情况：服药后2 个月复查全腹部CT，可见腹水少量增多，服药后6 个月出现大量腹水，腹水的增加和血清CA125水平下降呈现难以解释的相反趋势。

2.2 毒副作用及对策病人于服药后无明显食欲下降，出现轻度乏力，轻度手足皮肤干燥及色素沉着，未给予特殊处置。病人在服药第3 日出现胸背疼痛，由于尚可耐受未给予特殊处置，第6日病人胸背痛自行缓解。第10 日再次出现胸背痛并伴有头痛，第14日病人胸背痛、头痛加重并出现恶心，呕吐胃内容物1次，第17日缓解。病人服药前基础血压为115/75 mmHg，服药第6日血压升至135/80 mmHg（正常血压高值），未给予降压药物并将阿帕替尼剂量增至 675 mg，第 10 日血压升至 177/87 mmHg（2级），给予病人口服缬沙坦80 mg每日1次，血压控制不佳，第14 天血压升至最高点205/110 mmHg（3级），停阿帕替尼2 d，并开始口服硝苯地平控释片（拜新同，德国拜耳医药保健公司）30 mg 每日1 次，第17 日血压降至160/91 mmHg，胸背痛和头痛缓解，继续口服阿帕替尼，药物剂量减至425 mg每日1次。病人的血常规于用药的前6个月都处在正常范围内。在腹腔灌注洛铂后，血红蛋白和血小板均有不同程度降低分别为1度和2度，应用促红素、血小板生成素后恢复正常。病人在用药第2周后出现一过性转氨酶轻度升高，很快恢复正常。尿蛋白在用药前后没有变化，均为1+，肾功未见异常。

3 讨论

该病人在发生生化复发时一线选择铂类联合紫杉类药物，再次复发后二线化疗仍然选择铂类联合紫杉类药物化疗。在多线化疗后并且出现铂类耐药后，单药化疗的反应率普遍不令人满意，拓扑替 康 20%［11］，吉 西 他 滨 19%［12］，脂 质 体 阿 霉 素26%［12］。中位无进展期吉西他滨 2.8～5.0 个月［13］、脂质体阿霉素3.5 个月［14］，二期临床试验显示紫杉醇单药无进展生存时间为3.49个月，联合帕唑帕尼后可提高至 6.35 个月［15］。该病人已经接受 13 周期化疗，疾病仍继续进展，继续化疗获益的可能性极小，病人的依从性和耐受情况都不容乐观。内分泌治疗毒副反应较轻，但客观反应率较低。PARP 抑制剂奥拉帕尼可用于治疗乳腺癌易感基因（BRCA）突变的卵巢癌［16］，2014年12月美国食品药品监督管理局（FDA）批准其应用于治疗至少接受过三线以上化疗的BRCA 突变阳性的晚期卵巢癌，但是国内在当时还没有上市。基于二期临床试验，美国国立综合癌症网络（NCCN）认为抗血管生成抑制剂贝伐株单抗可作为复发卵巢癌治疗的一个选择，单药反应率为20%左右［17］，临床三期试验显示对于复发的卵巢癌，贝伐株单抗与化疗联合中位生存时间可达16.6 个月，明显高于单纯化疗的 13.3 个月［6-7,18］。阿帕替尼是一种小分子TKI，高度选择性结合并强烈抑制VEGFR-2，减少VEGF介导的内皮细胞迁移、增殖和肿瘤微血管形成，已被证明对于各种类型肿瘤是一种新的治疗选择［10］。近年来，阿帕替尼的临床应用日渐广泛，阿帕替尼联合化疗用于卵巢癌三线治疗屡见报道，在一项招募了38例铂类耐药或铂类难治卵巢癌病人的单臂、前瞻性Ⅱ期临床研究中，阿帕替尼联合依托泊苷口服方案的客观反应率在有意向治疗病人中达到54%，在严格遵从研究方案治疗的病人中达到61%，疗效可期，毒性可控［19］。

该病人应用阿帕替尼单药治疗维持了13 个月的生存期，与联合化疗的中位生存期相当。阿帕替尼口服用药方便，便于调整剂量，副作用小，价格相对经济，可以考虑对于复发的卵巢癌多线化疗后难以耐受化疗的病人单药应用阿帕替尼治疗，或者单药阿帕替尼系统治疗联合局部化疗的临床研究。

在一项I 期研究中，阿帕替尼在年龄范围为18～70 岁的实体瘤病人中剂量从250 mg 增加到1 000 mg，研究表明每天1次的最大耐受剂量为850 mg。最常见的药物相关不良反应是高血压（69.5%）、蛋白尿（47.8%）和手足综合征（45.6%）［20］。本研究的病人出现一些常见的不良事件，如轻度乏力和手足综合征，不需要因此减少剂量或停止治疗。较为严重的毒副反应为高血压、头痛和胸背痛，不排除血压升高是头痛和胸背痛的直接原因。血压升高也直接导致了停药和减量恢复用药。这提示我们阿帕替尼的给药剂量可以考虑采取个体化剂量滴定的方式，从而在肿瘤消退和毒副反应之间找到一个平衡剂量。

病人在用药期间由于非医疗原因导致的用药中断对于耐药是否有促进的作用目前尚无理论支持。另外，病人服药后在血清CA125 明显下降，腹腔病灶稳定的情况下出现腹水逐渐生成并增多的现象，依据现有的理论也难以解释，需要我们在腹水生成机制，阿帕替尼对于腹水的作用方面进行更加深入的研究。

综上所述，本例病人应用阿帕替尼表现出较好的疗效，阿帕替尼可作为晚期卵巢癌化疗耐药后的另一治疗选择，尚需要大样本前瞻性的随机对照实验进一步确定阿帕替尼单药治疗晚期卵巢癌的有效性和安全性。