炎症脂肪细胞因子水平与非ST段抬高型急性冠状动脉综合征的关联性

司月乔，丁振江，王文丰，单伟超，史菲，刘佟，孙王乐贤

非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）包括不稳定型心绞痛和急性非ST段抬高型心肌梗死，其发病率和病死率仍逐年上升，已成为全球严重的疾病负担之一［1］。美国每年约有100万患者诊断为急性冠脉综合征（ACS），其中约3/4为NSTE-ACS［2］。NSTE-ACS发病基础为冠状动脉粥样硬化斑块破裂和血栓形成，血管次全闭塞，导致心肌缺血损伤［3］。炎症因子以及炎症反应的失衡在冠状动脉粥样硬化发生和发展中发挥重要作用［4］。研究报道促炎因子五聚素3（pentraxin 3，PTX-3）［5］、纤溶酶原激活物抑制剂 1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）［6］、半乳糖凝集素3（galectin-3，GAL-3）［7］均参与动脉粥样硬化过程，可能是冠状动脉粥样硬化性心脏病（CAD）发病的危险因素；而脂联素（adiponectin，ADP）［8］、神经生长因子1（netrin-1，NTN1）［9］、白细胞介素（IL）-37［10］在CAD发展过程中抑制炎症反应并发挥心脏保护作用。本研究旨在探讨上述血清炎症脂肪细胞因子水平与NSTE-ACS及其严重程度的相关性。

1 对象与方法

1.1研究对象 连续入选2016年1月—2017年5月承德医学院附属医院收治的急性非ST段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛的住院患者137例，作为NSTE-ACS组；纳入同期住院疑似冠心病接受冠状动脉造影术（coronary angiography，CAG），但CAG显示冠状动脉无明显狭窄的非冠心病（noncoronary artery disease，Non-CAD）患者79例作为Non-CAD组。纳入标准：（1）年龄≥18岁。（2）符合CAD诊断标准。CAG提示左主干、左前降支、左回旋支、右冠状动脉或其主要分支，任一或多支管腔狭窄≥50%。（3）急性非ST段抬高型心肌梗死［11］。（4）不稳定型心绞痛［11］。排除标准：（1）继发心绞痛或心肌梗死。（2）严重感染性疾病。（3）恶性肿瘤。（4）结缔组织病。（5）合并其他严重心脏疾病，如主动脉夹层、缩窄性心包炎、肥厚型心肌病等。

1.2方法

1.2.1临床数据收集 收集所有纳入对象的性别、年龄、身高、体质量等人口统计学特征，高血压病、血脂异常、2型糖尿病、缺血性脑卒中、吸烟等经典危险因素，以及体格检查、实验室检查和辅助检查资料。

1.2.2NSTE-ACS严重程度评估 采用冠状动脉粥样硬化评分系统（coronary atherosclerosis index，CAI）和冠状动脉病变评分（Gensini评分）评估急性NSTE-ACS的病情严重程度。CAI评分标准［12］：0分，管腔无明显狭窄；1分，管腔狭窄＜25%；2分，25%～49%；3分，50%～74%计；4分，75%～100%，然后所有得分求和。Gensini评分标准［13］：1分，管腔狭窄≤25%；2分，26%～50%；4分，51%～75%；8分，76%～90%；16分，91%～99%；32分，100%。该分数再乘以不同冠脉支的加权系数，其中左主干冠状动脉为5，前降支近端、中段，远端分别为2.5、1.5和1，第一对角支为1，第二对角支为0.5，回旋支近段、中段、远段分别为2.5、1、1，其余右冠脉、钝缘支、左室后降支、左室后侧支均为1。以各血管管腔狭窄得分与相应加权系数乘积之和计算总分。

1.2.3血清炎症脂肪细胞因子水平检测 患者入院后采集空腹外周静脉血10 mL，室温放置2 h后行3 500 r/min离心15 min，将上清液分装，于-80℃保存。采用酶联免疫吸附测定（ELISA）法检测血清PTX-3、PAI-1、GAL-3、NTN1、IL-37及ADP水平，试剂盒购自武汉云克隆生物科技有限公司，操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.3统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。采用Shapiro-Wilk方法检验定量资料是否符合正态分布，所有定量资料符合偏态分布，用中位数和四分位数［M（P25，P75）］表示，2组间比较采用Mann-WhitneyU检验，多组间比较用Kruskal-WallisH检验，组间多重比较用All pairwise法，非参检验组间多重比较时校正检验水准α=0.008 3。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用受试者工作特征（ROC）曲线确定各炎症脂肪细胞因子的最佳诊断界值。相关分析采用Spearman秩相关分析。采用多重线性回归分析CAI评分的影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者的基线特征比较 NSTE-ACS组年龄、肥胖（体质量指数≥28 kg/m2）、胸痛、有吸烟史、既往心肌梗死（MI）史、血脂异常、高血压、2型糖尿病比例均高于Non-CAD组（均P＜0.05）。NSTE-ACS组室壁运动减弱和侧支循环形成比例，脉压、CAI评分和Gensini评分均高于Non-CAD组（均P＜0.05）。NSTE-ACS组血清促炎因子PTX-3、PAI-1、GAL-3高于Non-CAD组，而抗炎因子NTN1、IL-37、ADP水平明显低于Non-CAD组（均P＜0.01）。见表1。

2.2 炎症脂肪细胞因子预测NSTE-ACS的诊断效能 促炎因子PTX-3、PAI-1、GAL-3预测NSTEACS的曲线下面积（AUC）分别为 0.913、0.701、0.837，最佳诊断界值分别为2.95 μg/L、724.5 ng/L、2.66 μg/L；抗炎因子NTN1、IL-37、ADP预测NSTEACS的AUC分别为0.776、0.905、0.857，最佳诊断界值分别为 58.6 ng/L、103 ng/L、9.1 μg/L，见图 1、2，表2。

Fig.1 The ROC curves of pro-inflammatory factors PTX-3,PAI-1 and GAL-3 to predict NSTE-ACS图1 促炎因子PTX-3、PAI-1、GAL-3预测NSTE-ACS的ROC曲线

Fig.2 The ROC curves of anti-inflammatory factors NTN1,IL-37 and ADP to predict NSTE-ACS图2 抗炎因子NTN1、IL-37、ADP预测NSTE-ACS的ROC曲线

Tab.2 The diagnostic values of inflammatory factors in predicting NSTE-ACS表2 炎症因子预测NSTE-ACS的诊断价值

2.3 炎症脂肪细胞因子与CAI评分的关系 相关分析显示，血清促炎因子PTX-3、PAI-1、GAL-3与CAI评分呈独立正相关（rs分别为 0.594、0.452、0.682，均P＜0.01），抗炎因子NTN1、IL-37、ADP与CAI评分呈独立负相关（rs分别为-0.312、-0.650、-0.582，均P＜0.01）。多重线性回归模型结果显示，PTX-3、PAI-1、GAL-3、NTN1、IL-37、ADP均可影响CAI评分，见表3。

Tab.3 Multiple linear regression model of CAI score and inflammatory factors表3 CAI评分与炎症因子的多重线性回归模型

2.4 不同支数冠脉病变组的炎症脂肪细胞因子水平比较 有冠脉病变组除PAI-1外，血清促炎因子PTX-3、GAL-3水平高于无冠脉病变患者（P＜0.01），而抗炎因子NTN1、IL-37、ADP水平均低于无冠脉病变患者（P＜0.01），见表4。

Tab.4 Comparison of serum levels of inflammatory factors between different vessel lesion groups表4 不同支数血管病变组的血清炎症因子水平比较

3 讨论

炎症反应是冠状动脉粥样硬化形成和发展的主要原因，是NSTE-ACS的重要发病机制［14-15］。血清中促炎和抗炎细胞因子参与NSTE-ACS的多个病理生理过程［16］。促炎因子可通过增加氧自由基、促进单核细胞迁移［17］、诱导巨噬细胞表达促炎介质［18］、诱导心肌纤维化和不良心室重构［19］等机制加重NSTE-ACS。而抗炎因子可通过抑制炎症细胞表达炎症因子［20］、抑制免疫和炎症反应［21］、增强胰岛素敏感性［22］等机制保护心肌免受损伤。GAL-3可诱导单核细胞迁移、心脏成纤维细胞增殖和Ⅰ型胶原在心肌中沉积，促进血管炎症、心脏纤维化和不良重塑［18］。PAI-1是内源性纤维蛋白溶解的主要调节因子，主要通过损伤血管内皮发挥作用，在急性心肌梗死发生后的前24 h内升高，与高危风险有一定的相关性［6，23］。PTX-3是和C反应蛋白（CRP）同源的多功能蛋白，参与免疫应答、炎症反应，促进心肌重构［24］。ADP具有增加胰岛素敏感性、抑制巨噬细胞分化、抗细胞凋亡、抗氧化和抑制血管舒张等作用［22，25］，可减轻炎症反应、保护心脏免受多种介质引起的损伤［22，8］。IL-37 主要通过抑制促炎细胞因子的产生，抑制适应性免疫反应和炎症反应，减缓冠状动脉粥样硬化的发展［10，26］。NTN1可抑制单核细胞和巨噬细胞的迁移［27］、消除心室重构和压力超负荷时心脏功能的损伤。既往研究支持本研究中促炎因子PTX-3、PAI-1、GAL-3与NSTE-ACS严重程度正相关，抗炎因子NTN1、IL-37、ADP与NSTE-ACS严重程度负相关的结论。

本研究通过对两类炎症因子的ROC曲线分析发现，PTX-3、PAI-1、GAL-3、NTN1、IL-37、ADP 的AUC分别均在0.7以上，诊断价值较高，提示炎症因子PTX-3、PAI-1、GAL-3、NTN1、IL-37、ADP可作为辅助NSTE-ACS临床诊断与病情评估的生物标志物。

综上，血清中炎症脂肪细胞因子水平对于NSTE-ACS有提示诊断的价值；促炎因子PTX-3、PAI-1、GAL-3与NSTE-ACS的严重程度呈正相关，而抗炎因子NTN1、IL-37、ADP与NSTE-ACS的严重程度呈负相关。上述两类炎症脂肪细胞因子可作为辅助NSTE-ACS临床诊断与病情评估的生物标志物。