肝内胆汁淤积症对妊娠期患者肝生化指标、炎性细胞因子变化及胎儿结局的影响

张艳伟 杨锐 岳欣 韩国荣 王根菊

妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)是妊娠期特有的疾病，临床表现为皮肤瘙痒、黄疸形成和肝功能异常[1]。病因尚不十分清楚，ICP严重时威胁胎儿生长发育，导致胎儿宫内窘迫甚至宫内死亡，并可导致早产、新生儿缺氧缺血和窒息[2]。现有的研究多数支持该病发病机制与母体胆汁酸水平密切相关，尤其与孕妇体内胆酰甘氨酸密切相关[3]。长期高胆汁酸水平会引起胎盘绒毛表面血管明显痉挛，导致流经胎盘绒毛间隙区的血流量减少，氧合作用降低，进而导致胎儿灌注不足，功能性缺氧缺血，母体循环中氧分子和营养物质转运困难，最终导致胎儿宫内窘迫，影响胎儿的生长发育[4-6]。目前，ICP主要以对症治疗为主，密切监测胎儿发育状况，并实施人工干预以终止妊娠[7]。目前有关ICP的研究很多，但关于ICP患者肝功能、炎症细胞因子水平变化与胎儿结局的研究较少，此次研究主要探讨该内容。

资料与方法

一、研究对象

2014年8月—2019年8月ICP患者96例(ICP组)，平均(29.5±1.3)岁。ICP符合“妇产科ICP诊断标准(第7版)”。排除标准：因妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、精神疾病或凝血功能异常而并发肝脏炎症性疾病；孕期甲状腺功能障碍；既往接受肝胆手术；长期饮酒史。另选取同期收治正常妊娠患者100例(对照组)。两组患者年龄、孕次、剖宫产等无明显差异(P>0.05)。

二、研究方法

检测前嘱ICP组、对照组患者禁食，抽取静脉血后采用7600型生化分析仪测定血清胆汁酸(TBA)、ALT、AST及hs-CRP；应用酶联免疫吸附法测定IL-6、TNF-α(试剂盒来自建成生物研究所，南京)；收集ICP组、对照组新生儿资料：体质量、孕周、出生1 min Apgar评分、羊水浑浊、宫内窘迫及新生儿黄疸。

三、统计学分析

SPSS 22.0统计分析。计量资料t检验比较；计数资料χ2检验比较。α=0.05。

结 果

一、两组肝功能比较

ICP组、对照组患者TBA、ALT及AST均具有显著性差异(P<0.05，表1)。

表1 两组患者肝功能比较

二、 两组炎性细胞因子比较

ICP组、对照组患者hs-CRP、IL-6、TNF-α均具有显著性差异(P<0.05，表2)。

表2 两组患者炎性细胞因子比较

三、两组新生儿资料比较

两组患者新生儿体质量、孕周、出生1 min Apgar评分、羊水浑浊、宫内窘迫及新生儿黄疸均具有显著性差异(P<0.05，表3)。

表3 两组患者新生儿资料比较

讨 论

研究表明妊娠期间长期服用高水平的雌激素会导致过度的胆汁形成[8]。另外孕期缺硒、妊娠患者ATP8B1基因缺陷、雌激素代谢基因CYPIA2阳性均是引起ICP发生的影响因素[9]。母体胆汁淤积导致肝功能异常，进而导致肝脏正常内分泌功能和毒素降解能力下降[10]。随着时间推移，母亲的胆汁酸和毒素通过胎盘循环转移到胎儿体内，导致早产、宫内窘迫，甚至胎儿窒息[11]。在妊娠期ICP诊断中，血清胆酸甘(CG)特异性最高，可为临床治疗提供更好的指导。本研究探讨ICP患者血清CG水平对肝功能、炎性细胞因子及胎儿结局的影响。

观察两组患者新生儿资料发现，ICP组、对照组患者各项肝功能指标有显著差异。对照组患者TBA、ALT及AST等在整个围妊娠期均在正常范围内，与之相对应的是ICP组患者肝功能指标明显高于正常水平。两组炎性细胞因子比较显示，ICP组hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均明显高于对照组，结合两组患者肝功能指标的表现，说明肝功能正常患者的炎性细胞因子水平明显低于肝功能异常者。另外ICP组患者新生儿出生体质量、出生时孕周、出生时Apgar评分均与对照组有显著差异，这些结果提示ICP患者分娩的新生儿体质量轻、孕周早、出生1 min Apgar评分低。另外，ICP组羊水浑浊例数、胎儿宫内窘迫、新生儿黄疸的发生病例占比也明显高于对照组。ICP孕妇体内的高胆汁酸，尤其是高胆酰甘氨酸水平，可能导致胎盘绒毛萎缩，从而导致胎盘滋养细胞水肿。尽管数量增加，但基底部绒毛出现水肿，绒毛腔明显减少，从而导致胎盘绒毛腔内母体血流量显著减少，胎儿缺氧和宫内窘迫[12-13]。ICP在体内明显刺激胎儿小肠蠕动增强，导致羊水胎粪污染、新生儿窒息、新生儿Apgar评分降低，增加了ICP患者羊水污染和胎儿宫内窘迫的比例[14]。随着妊娠发展，胎盘循环阻力降低，舒张末期血流速度加快，脐血流阻力降低，脐血流量增加。而ICP孕妇胎盘三级绒毛干小动脉明显减少，胎儿与母亲通过脐带的物质交换受阻，S/D值升高。那么胎盘功能障碍就会影响胎儿的发育。另外，新生儿黄疸主要由宫内高胆酸血症和肝细胞损伤引起胎儿血红蛋白分解代谢的高代谢。出生后，肝细胞内出现微粒体和葡萄糖醛酸结合障碍。因此，胆红素的分解能力降低，新生儿出现黄疸[15]。ICP孕妇血清胆汁酸水平与hs-CRP水平呈显著正相关。体内炎性细胞因子增多可能导致线粒体和中性粒细胞增多，氧自由基增加，脂质过氧化损伤，免疫细胞因子水平升高，进一步加重肝功能损害。另外还可能促进胎盘产生大量雌激素，导致母体和胎盘雌孕激素水平失衡，进一步加重ICP，增加血清甘氨酸胆酸水平[16]。

综上所述，ICP患者肝功能显著异常，同时炎性细胞因子明显高于正常患者，ICP患者相较于正常患者胎儿不良结局发生率高，临床中需要加以重视。