乙型肝炎肝硬化患者并发肝硬化性心肌病的危险因素分析

吴文杰 江丽萍 王洪燕 陈阮琴 陈明胜

肝硬化是由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害。引起肝硬化的病因有很多，我国主要以病毒性肝炎为主，尤其是乙型肝炎居首位[1]。乙型肝硬化患者肝功能损伤严重，晚期并发症多，CCM是肝硬化的并发症之一，其定义为肝硬化患者的心脏功能障碍，其特征是在没有已知心脏病的情况下，对压力的钝化收缩反应和/或舒张功能改变伴有电生理异常[2]。在肝硬化病程中CCM常常是隐匿的，休息时常无症状，在一些应激状态下，如不恰当的运动、使用某些药物、手术、出血等，即可诱发心功能的改变，甚至出现心力衰竭或猝死[3]。心功能障碍合并肝脏功能障碍可能导致高死亡率，有动物实验数据显示，高达25.8%的肝硬化大鼠死于心功能障碍[4]。由于CCM临床症状隐匿，且缺乏特异的诊疗措施，因此其重在预防，明确并避免乙型肝炎肝硬化并发CCM的危险因素，对延长肝硬化患者的生存期，提高其生活质量意义重大。

资料与方法

一、临床资料

严格按照病例和对照的纳入和排除标准，纳入2015年2月—2018年7月在福建医科大学孟超肝胆医院收住院的乙型肝炎肝硬化并发CCM的患者45例组成病例组；选择同期住院的乙型肝炎肝硬化未并发CCM的患者100例作为对照组。本研究通过福建医科大学孟超肝胆医院医学伦理委员会批准(批号:2017-021-01)，患者及家属均签署知情同意书。

(一)纳入标准 (1)乙型肝炎肝硬化患者诊断符合 2015年中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会修订的 《慢性乙型肝炎防治指南》 中的诊断标准[5]；(2)所有病例组乙型肝炎肝硬化并发CCM患者均确诊乙型肝炎肝硬化基础上出现心脏收缩功能不全或者舒张功能不全伴QT-c间期>440 ms；(3)所有对照组患者均确诊为乙型肝炎肝硬化者且心脏收缩及舒张功能正常，QT-c间期≤440 ms。

(二)排除标准 排除急慢性呼吸系统疾病、先天性心脏病、高血压病、冠心病、风湿性心脏病、房室传导阻滞、甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、糖尿病和高脂血症。

二、方法

搜集两组患者一般资料，包括性别、年龄等，同时评估其血常规[白细胞计数(WBC)血小板计数(PLT)、血红蛋白(Hb)]、凝血功能[凝血酶原时间(PT)、凝血酶原活动度(PTA)]、肝功能 Child-Pugh 分级(分为 A、B、C 级)、肝功能指标[丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBil)、白蛋白(Alb)]、肌酸激酶同工酶(CKMB)、肌酐(Cr)、MELD评分{终末期肝病模型，R=3.8 ln[胆红素(mg/dl)]+11.2ln(INR)+9.6ln[肌酐(mg/dl)]+6.4}、腹水情况、肝脏彩超(门静脉内径)、心脏彩超[左房内径(LAD)、左心室舒张末期内径(LVDd)、左心室收缩末期内径(LVDs)、左心室射血分数(LVEF)]、心电图[心率(HR)]等。

三、统计学分析

结 果

一、CCM影响因素的单因素分析病例组及对照组之间Child-Pugh分级、MELD评分、腹水、年龄、Alb、TBil、PT、LAD、Hb、HR差异有统计学意义(P<0.05)。两组其他资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 CCM影响因素的单因素分析

续表1

二、将上述有统计学意义单因素纳入多因素Logistic 回归模型。赋值：将Child-Pugh分级A 级赋值为1，将Child-Pugh分级B 级与C 级赋值为2，有腹水赋值为1，无腹水赋值为0，其余因素赋值均为实际值。多因素 Logistic 回归分析发现， Child-Pugh 分级、MELD评分、Hb及年龄是CCM的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 多因素logistic 回归分析结果

讨 论

在我们的研究中，单因素分析结果显示病例组Child-Pugh分级、MELD评分、腹水、年龄、Alb、TBil、PT、LAD、HR均高/长于对照组，Hb低于对照组，表明Child-Pugh分级、MELD评分、腹水、年龄、Alb、TBil、PT、LAD、HR、Hb等均可能是导致乙型肝炎肝硬化患者并发CCM的因素。与对照组相比，病例组伴有腹水的发生率较高、且HR较快，考虑肝硬化腹水并发症患者可能处于容量超负荷更严重的状态中，心脏负荷重，心率增快。杨艳红等[6]发现肝硬化并发CCM患者腹水发生率明显高于无CCM组，这与本研究结果一致。且病例组TBil、PT水平更高，Alb水平更低，提示病例组肝功能合成及排泄功能较差，反应病情较重。然而，在回归模型中，仅Child-Pugh评分、MELD评分、Hb及年龄是CCM的独立危险因素。即排除其他可能的混杂因素后，肝病本身的严重程度、年龄与心脏功能障碍以及高动力循环状态密切相关。

Child-Pugh分级是反映肝脏储备功能的重要手段。1964年Child-Pugh分级最先由Child和Turcotte提出，用于预测门体分流术治疗静脉曲张出血患者的手术风险。Child-Pugh评分在临床工作中被广泛用于评估肝功能障碍的严重程度。本研究结果显示Child-Pugh分级为CCM的独立危险因素，Child-Pugh分级B级、C级的CCM的发生率明显高于Child-Pugh分级A级，提示患者肝脏储备功能差会增加CCM的发生率。支琳[7]的研究发现Child-Pugh分级为B级的肝硬化患者心电图异常率比A级明显更高，而C级又明显高于A级和B级，提示肝硬化患者肝脏储备功能越差，心肌受损越明显，发生心电图异常几率越高。另外近期有研究表明，乙型肝炎肝硬化患者中随着Child-Pugh分级的增加，心脏舒张功能障碍的发生率显著增加(P=0.004)。较高的Child-Pugh评分(OR=1.662，P=0.01)是乙型肝炎肝硬化患者心脏舒张功能障碍的独立预测因子。且随着Child-Pugh评分的增加，心绞痛发生率也升高，运动耐量也变差(P<0.001)[8]。以上研究均提示肝硬化患者Child-Pugh分级越高，肝脏储备功能越差，发生心肌受损，心功能障碍及心脏电生理异常可能性越大。与本文研究结果相符。MELD评分能较准确的反应肝病严重程度，预测肝硬化患者肝移植、经颈静脉肝内门体分流术(TIPSS)、脾切除门体分流术等外科手术合并心脏并发症的风险。李剑等[9]研究报道，MELD 评分与 QTc 间期独立相关。本研究结果显示MELD评分为乙型肝炎肝硬化并发CCM的独立危险因素，提示CCM发生与肝病严重程度相关。肝硬化患者血红蛋白下降的原因是多方面的，目前认为主要原因为脾功能亢进引起的对红细胞的过度破坏，肝损伤对造血过程的影响等。本研究结果显示Hb下降为乙型肝炎肝硬化患者并发CCM独立危险因素，提示肝硬化患者后期并发脾功能亢进或肝损伤较严重时发生CCM可能性增加。Bokarvadia R等[10]的研究报道，肝硬化患者中并发CCM的中位年龄高于无CCM的 (52岁对46岁；P值<0.00001)。这与我们的研究结果相符合。本研究结果显示年龄为肝硬化患者并发CCM独立危险因素，提示肝硬化患者年龄越大，发生CCM风险越高。将Child-Pugh评分、MELD评分、Hb及年龄做ROC曲线，结果显示Child-Pugh评分的AUC为0.655，MELD评分的AUC为0.723，Hb的AUC为0.643，年龄的AUC为0.608。结果说明这四种独立危险因素中MELD评分预测乙型肝炎肝硬化合并CCM的价值最高。

综上所述，本研究显示Child-Pugh分级、MELD评分、Hb及年龄是乙型肝炎肝硬化患者并发CCM的独立危险因素。故乙型肝炎肝硬化患者，尤其是Child-Pugh分级、MELD评分高的，Hb下降的老年患者，应及早行心脏彩超、心电图、心脏磁共振等心脏相关检查，早期发现、正确认识、积极防治这一潜在的并发症。且CCM临床症状不典型，安静状态下可无症状，在应激状态(感染、门体分流手术、TIPS、出血等)下，可出现充血性心力衰竭。故减少CCM患者应激状态的出现，可降低病死率，提高生存率。由于本研究因样本量小，且分析因素较多，可能存在相互影响，因此后期可进一步扩大样本量进行分析。