安宫牛黄丸联合依达拉奉对高血压脑出血病人氧化应激的影响

王 莉，王 磊

高血压脑出血(hypertensive cerebral hemorrhage，HCH)是常见的非创伤性脑实质内出血，具有较高的残疾率和死亡率。相关文献显示，继发性颅脑损伤是HCH病人预后欠佳的重要原因，其中氧自由基的大量分泌在HCH继发性颅脑损伤中发挥重要的作用[1]。因此，降低氧化应激是治疗HCH病人的主要途径之一。依达拉奉是强有效的自由基清除剂，可有效缓解炎症程度，有效清除缺血再灌注损伤中的氧自由基，以免发生氧化应激性损伤，但长期疗效欠佳[2]。HCH归属中医“中风”的范畴，以瘀、痰、火、风闭阻脑窍为主，但HCH的中西医病理机制较为复杂[3]。因此，如何最大程度降低氧化应激水平，改善神经功能和预后状况具有重要的意义。近年来，安宫牛黄丸广泛应用于HCH病人的治疗，且具有较满意的临床疗效。经证实，中西医结合治疗有利于使HCH病人在最大程度改善临床疗效中获益[4]。本研究旨在探讨安宫牛黄丸联合依达拉奉治疗对HCH病人氧化应激的影响，为HCH病人的治疗提供理论证据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 以2016年1月—2018年1月张家口宣钢医院神经内科住院部收治的HCH病人124例为研究对象，其中男65例，女59例；年龄35～71(51.31±10.38)岁，使用Excel随机数字表法将病人随机分为研究组与对照组，各62例。两组性别、年龄、出血部位等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。本研究经医院伦理委员会批准。

表1 两组临床资料比较

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①全部病人均符合《中国脑出血诊治指南》[5]关于HCH的诊断标准，临床资料完整，经颅脑CT检查确诊为脑出血；②具有“中风”的中医证候特征，以骤然昏仆、半身不遂、肢体麻木、舌蹇不语，口舌歪斜，偏身麻木等为主要症状；③具有高血压既往史，意识清晰，可积极配合治疗。

1.2.2 排除标准 ①长期大量使用抗凝剂；②长期酗酒；具有药物禁忌证；③存在脑卒中病史；④由于颅内肿瘤或创伤导致脑出血；⑤颅内出血量<30 mL；⑥合并严重肝肾疾病、严重心肺疾病、血液病、自身免疫系统疾病、气胸、慢性阻塞性肺疾病、免疫病、脑疝、智力障碍、认知障碍和精神性疾病等[6]。

1.3 方法 全部病人采用吸氧、降血压、降血糖、脱水降颅压、改善脑组织代谢、调节水电解质酸碱失衡、营养神经和对症支持治疗。对照组在上述基础上给予依达拉奉注射液(生产企业：国药集团国瑞药业公司，批准文号：国药准字H20080056，规格：20 mL/30 mg)30 mg，加入生理盐水250 mL，每日2次，30 min内静脉输注完成，连续治疗7 d。研究组在对照组基础上给予安宫牛黄丸(生产企业：北京同仁堂制药厂，批准文号：国药准字Z11020076)1丸，鼻饲或口服，每日1次，连续服7 d。

1.4 观察指标

1.4.1 近期疗效 参照美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)标准[7]评价临床疗效，NIHSS评分降低超过90%为痊愈；NIHSS评分降低46%～90%为显效；NIHSS评分降低18%～<46%为有效；NIHSS评分降低幅度低于18%或增高为无效。痊愈和显效病人为治疗良好组，反之为治疗不良组。

1.4.2 预后状况 持续随访6个月，参照日常生活活动能力量表(Activities of Daily Living，ADL)标准[8]评价预后状况，总分100分，分值越高提示预后状况越佳，80～100分评定为日常生活活动能力正常，61～<80分评定为轻度功能障碍，41～<61分评定为中度功能障碍，21～<41分评定为重度功能障碍，≤20分评定为完全依赖别人。日常生活活动能力正常和轻度功能障碍为预后良好组，反之为预后不良组。

1.4.3 氧化应激指标 比较两组治疗前后氧化应激指标水平，采用硫代巴比妥酸法测定丙二醛(MDA)水平，采用黄嘌呤氧化酶法测定超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平，使用MK3酶标仪(Thermo Fisher Scientific Co.Ltd)，试剂盒由南京建成生物工程研究所提供。分析氧化应激指标和近期疗效及预后状况的关系。

2 结 果

2.1 两组近期临床疗效比较 研究组治疗总有效率明显高于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组近期临床疗效比较

2.2 两组ADL评分比较 治疗前，两组ADL评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组ADL评分较治疗前升高，且研究组较对照组升高明显(P<0.05)。详见表3。

表3 两组ADL评分比较(±s) 单位：分

2.3 各组氧化应激指标水平比较 治疗前，两组MDA、SOD水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组MDA水平较治疗前明显降低，SOD水平较治疗前明显增高，研究组较对照组的变化幅度更明显，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表4。治疗良好组MDA、SOD水平明显优于治疗不良组，预后良好组MDA、SOD水平明显优于预后不良组，两组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表5、表6。

表4 研究组与对照组治疗前后氧化应激指标水平比较 (±s)

表5 治疗良好组与治疗不良组氧化应激指标水平比较 (±s)

表6 预后良好组与预后不良组氧化应激指标水平比较 (±s)

2.4 两组药物不良反应情况比较 两组治疗期间均未发生任何不良反应。

3 讨 论

HCH发作时通过释放大量氧自由基，并通过攻击细胞膜，增加细胞膜通透性，激活钙离子通道，促进天冬氨酸和谷氨酸释放，增加继发性脑损伤的风险。经证实，氧化应激指标的升高常常早于脑水肿的出现，其水平越高提示脑水肿或脑损伤程度越严重，进而严重影响预后状况[9]。目前，早期手术治疗有利于降低重症HCH病人的死亡率，提高生活质量。但手术并非唯一的治疗选择，对于具有手术禁忌证的HCH病人，药物保守治疗成为理想的治疗选择，而中西医结合治疗是药物保守治疗的最佳方案。HCH归属中医学“中风”范畴，常因大伤元气、脑窍闭阻、瘀血、风痰、热痰和脉络闭阻所致，宜以通络、化痰、清热、活血、养血、祛风等治之[10]。安宫牛黄丸源自《温病条辨》，以开窍、化痰、解毒、清热之效而治之。现代药理学研究证实，安宫牛黄丸具有抗炎、解热、镇静镇痛、抗惊厥、保护脑组织和改善免疫功能的效果[11]。蒋令修[12]研究表明，安宫牛黄丸通过保护血脑屏障，降低血管通透性，改善脑组织对病原微生物的耐受程度，进而降低脑水肿程度。依达拉奉是常用的抗氧化和清除自由基药物，通过促进前列环素形成，抑制细胞膜脂质过氧化，保护血管内皮细胞，进而发挥有效的抗氧化功能。同时，其通过避免氧自由基所致的继发性脑损伤，保护脑组织；并通过逆转神经细胞坏死而发挥保护神经的作用[13]。本研究的创新性点有：研究明确安宫牛黄丸联合依达拉奉是否可通过降低氧化应激水平使病人在改善临床疗效和预后状况中受益。本研究结果显示，治疗7 d后，安宫牛黄丸联合依达拉奉治疗总有效率较依达拉奉单独治疗明显增高，且安宫牛黄丸联合依达拉奉治疗组ADL评分、MDA、SOD水平的改善幅度更明显，证实安宫牛黄丸联合依达拉奉治疗有利于降低氧化应激水平，提高临床疗效和预后状况。进一步研究表明，治疗良好或预后良好者MDA、SOD水平明显优于治疗不良或预后不良者，证实氧化应激指标与临床疗效及预后状况具有紧密的关系。当HCH出现氧化应激损伤时，MDA通过促进胺类氧化代谢，抑制单胺类物质合成，导致神经功能损伤。SOD通过清除机体新陈代谢合成的氧自由基，保护细胞免受氧自由基所致的脑损伤。MDA在HCH发作后表达明显上调而导致SOD被大量清除，出现氧化-抗氧化失调，通过纠正上述现象可有利于改善临床疗效和预后状况。因此，通过检测血清MDA、SOD水平有利于评价HCH病人氧化应激程度。临床实践证实，MDA水平升高或SOD水平降低往往提示脑损伤严重[14]。联合治疗者、治疗良好者或预后良好者的MDA水平更低，SOD水平更高，提示MDA、SOD在评价治疗效果和预后状况中具有重要的意义。本研究显示，安宫牛黄丸联合依达拉奉使病人获得更佳临床疗效和预后状况的原因可能与两者能更明显降低氧化应激水平有一定的关系。依达拉奉通过清除氧自由基，清除高细胞毒性的羟自由基，下调促凋亡因子，抑制MDA活性，从而延缓细胞膜氧化应激所致的继发性脑损伤，保护神经，进而改善临床疗效和预后状况[15]。

安宫牛黄丸由麝香、牛黄、栀子、黄芩、黄连、朱砂、珍珠、郁金、雄黄等中药组成，麝香、牛黄为君药，两者温凉相反相成，共奏开窍之效，栀子、黄芩、黄连为臣药，共奏解毒、凉血、清热之效，朱砂、珍珠为佐药，共奏通窍安神镇静之效，郁金、雄黄为使药，共奏理气安神解毒静心之效，蜂蜜调和诸药，共奏开窍、镇静、清热、解毒之效。安宫牛黄丸通过降低炎症介质水平而使病人在改善神经功能中获益，通过有效下调MDA表达而上调SOD表达，有利于恢复氧化-抗氧化之间的动态平衡，通过保护血脑屏障、降低血管通透性对脑组织产生保护作用[16]。安宫牛黄丸和依达拉奉的药理作用机制具有一定的差异，但联合使用可发挥相互协同作用。经研究证实，安宫牛黄丸联合依达拉奉治疗HCH病人的疗效明显优于依达拉奉单药治疗病人，且可能通过干预氧化应激的途径实现。

综上所述，安宫牛黄丸联合依达拉奉治疗可明显改善HCH病人氧化应激水平，使病人在改善临床疗效和预后状况中获益。