热敏灸联合西药治疗非酒精性脂肪肝的疗效及对血清脂多糖、瘦素的影响

徐蔚,费松柏,田爱霞,丁祥武,胡艳艳

(1.湖北省郧西县人民医院,十堰 442600;2.湖北文理学院附属医院/襄阳市中心医院,襄阳 441021)

非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是由非酒精及其他明确的肝损因素导致的,以弥漫性肝细胞脂肪变性、脂肪蓄积为主要病理特征的临床综合征[1]。近年来,由于人们物质生活水平的改善,饮食习惯及生活方式发生极大改变,NAFLD的发病率逐年升高,且年轻化趋势明显。有数据显示,在国内成年人NAFLD的患病率为10%～30%,孩童或青少年的患病率约为2.6%[2-3]。NAFLD早期虽无明显自觉症状,但若不加以控制,容易发展成脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化,甚至肝硬化;且NAFLD是导致糖尿病的独立危险因素,明显增加心脑血管疾病风险[4]。临床上主要以保肝、降脂等药物为主,但疗效不甚理想,且增加肝脏负担,长期服用易造成肝损伤[5]。

近年来,艾灸疗法在改善NAFLD患者胁痛症状、降低肝酶指标等方面取得一定疗效,展现出良好的应用前景[6]。热敏灸是由江西省中医院陈日新教授首先提出的一种新型中医外治疗法。热敏灸是以艾灸热敏腧穴、予饱和灸量为主要特点,增强艾灸温通经络、温补气血之效,其临床疗效普遍优于普通艾灸[7]。但目前针对热敏灸治疗NAFLD的临床研究及相关机制探讨尚属空白。本研究采用热敏灸联合西药治疗NAFLD,观察其疗效并检测血清脂多糖(lipopolysaccha- ride, LPS)、瘦素(leptin, LEP)水平变化,探讨其可能作用机制。现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取2016年1月至2018年12月于郧西县人民医院收治的70例NAFLD患者,采用随机数字表法将其随机分为对照组和观察组,每组35例。试验期间,对照组脱落 3例,观察组脱落 2例。最终纳入分析的,对照组32例,观察组33例。两组患者性别、年龄及病程比较差异无统计学意义(P＞0.05)。详见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

参照《中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)》[8]制定NAFLD诊断标准。①每周饮酒量折合酒精男性＜140 g,女性＜70 g;②排除其他原因引起的脂肪肝;③谷丙转氨酶(alanine transaminase, ALT)或谷草转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)持续升高半年以上;④腹部超声或肝组织活检符合诊断标准。

1.2.2 中医辨证标准

参照《非酒精性脂肪性肝病的中西医结合诊疗共识意见》[9]制定痰瘀互结证的辨证标准。主症为胁肋刺痛或钝痛,胁下痞块,体胖;次症为胸脘痞满,咯吐痰涎,纳呆,四肢沉重,舌暗红有瘀斑,舌体胖大边有齿痕,苔腻,脉弦滑。

1.3 纳入标准

①符合上述 NAFLD的西医诊断标准;②中医辨证属于痰瘀互结证;③年龄18～60岁;④2个月内未使用保肝、降脂等药物;⑤自愿受试,知情同意者。

1.4 排除标准

①酒精性肝病、慢性丙型肝炎、免疫性肝病等;②合并有严重的心血管、肺、肾等全身性疾病;③妊娠期、哺乳期妇女;④同时参与其他临床研究者;⑤对试验药物过敏者。

1.5 剔除及脱落标准

①出现严重不良反应者;②主动提出退出试验者;③未遵医嘱,擅自使用其他药物者。

2 治疗方法

2.1 对照组

口服多烯磷脂酰胆碱胶囊(易善复,赛诺菲制药有限公司,国药准字H20059010),每次228 mg,每日3次;阿托伐他汀(辉瑞制药有限公司,国药准字H20051408),每次20 mg,每日1次。连续服用8周。并嘱患者低脂饮食、加强锻炼、控制体质量。

2.2 观察组

在对照组治疗基础上,予热敏灸治疗。取章门(右)、期门(右)、血海(双)、丰隆(双)。选用1.8 cm×20 cm的华佗牌纯艾条(汉医艾绒厂生产)。患者取仰卧位,暴露穴位局部皮肤。医生用点燃的艾条在上述穴位距离皮肤3～5 cm处施行温和灸法,当患者感受到透热、扩热、传热、局部无热远部热、非热感觉等热敏现象时,该处即为热敏穴;找到热敏穴后,医者再对该点施行持续温和灸法,以热敏现象消失为度,每穴约10 min。重复上述步骤,依次灸完所选穴位。隔日1次,共治疗8周。

3 治疗效果

3.1 观察指标

于治疗前、治疗后抽取两组患者的清晨空腹静脉血10 mL。检测下列各指标。

3.1.1 肝功能指标

采用全自动生化分析仪,检测治疗前后 ALT、AST水平。

3.1.2 血脂水平

采用全自动生化分析仪,检测治疗前后总胆固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)水平。

3.1.3 血清LPS、LEP水平

采用酶联免疫吸附法测定血清 LPS水平,采用放射免疫法测定血清LEP水平。

3.2 疗效标准

参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[10]中相关疗效标准。

显效:临床症状、体征基本消失,肝功能基本恢复正常,B超检查脂肪肝从中、重度恢复至轻度或正常。

有效:临床症状、体征明显改善,肝功能好转,B超检查脂肪肝从中、重度恢复至轻、中度。

无效:症状、体征、肝功能及B超检查无明显改善。

3.3 统计学方法

采用SPSS20.0软件进行统计分析。计数资料比较用卡方检验。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示,自身比较采用配对t检验,组间比较用成组t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

3.4 治疗结果

3.4.1 两组临床疗效比较

对照组总有效率为 71.9%(23/32),观察组总有效率为 93.9%(31/33),观察组总有效率明显高于对照组(P＜0.05)。详见表2。

表2 两组临床疗效比较 (例)

3.4.2 两组治疗前后肝功能指标比较

两组治疗前ALT、AST水平比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。两组治疗后ALT、AST水平均明显降低(P＜0.05),观察组ALT、AST水平明显低于对照组(P＜0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后肝功能指标比较 (±s,U/L)

表3 两组治疗前后肝功能指标比较 (±s,U/L)

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05;与对照组比较2)P＜0.05

组别 例数 时间images/BZ_12_1776_1875_1833_1923.png images/BZ_12_2072_1875_2128_1923.png对照组 32 治疗前 68.44±7.65 64.26±8.64治疗后images/BZ_12_1904_2019_1923_2067.png44.70±4.88images/BZ_12_2200_2019_2219_2067.png49.44±5.77观察组 33 治疗前 67.99±7.19 68.02±8.43治疗后images/BZ_12_1904_2163_1942_2211.png36.11±5.84images/BZ_12_2200_2163_2237_2211.png37.63±6.10

3.4.3 两组治疗前后血脂水平比较

两组治疗前TC、TG水平比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。两组治疗后TC、TG水平均明显降低(P＜0.05),观察组 TC、TG水平明显低于对照组(P＜0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后血脂水平比较 (±s,mmol/L)

表4 两组治疗前后血脂水平比较 (±s,mmol/L)

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05;与对照组比较2)P＜0.05

组别 例数 时间images/BZ_12_1807_2739_1844_2787.png images/BZ_12_2088_2739_2126_2787.png对照组 32 治疗前 5.76±0.99 3.21±0.24治疗后images/BZ_12_1913_2883_1932_2932.png4.39±0.23images/BZ_12_2195_2883_2213_2932.png2.05±0.14观察组 33 治疗前 5.97±0.88 3.26±0.20治疗后images/BZ_12_1913_3027_1951_3076.png3.03±0.17images/BZ_12_2195_3027_2232_3076.png1.19±0.15

3.4.4 两组治疗前后血清LPS、LEP水平比较

两组治疗前血清LPS、LEP水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)。两组治疗后血清LPS、LEP水平均明显降低(P＜0.05),观察组血清LPS、LEP水平低于对照组(P＜0.05)。详见表5。

表5 两组治疗前后血清LPS、LEP水平比较 (±s)

表5 两组治疗前后血清LPS、LEP水平比较 (±s)

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05;与对照组比较2)P＜0.05

组别 例数 时间images/BZ_13_684_654_872_702.pngimages/BZ_13_965_654_1153_702.png对照组 32 治疗前 18.04±3.23 9.87±0.96治疗后images/BZ_13_866_798_884_846.png10.21±1.16images/BZ_13_1147_798_1166_846.png7.37±0.91观察组 33 治疗前 17.61±3.09 10.08±1.05治疗后images/BZ_13_866_942_903_990.png7.95±1.32images/BZ_13_1147_942_1185_990.png4.11±0.67

3.5 不良反应

试验期间,对照组出现腹泻3例,恶心2例;观察组出现腹泻1例,恶心1例。两组不良反应均较轻微,未予特殊处理,皆可自行缓解。

4 讨论

根据非酒精性脂肪肝临床表现及发病特点,其多属中医学“胁痛”“积聚”“痰浊”等范畴。本病早期无明显自觉症状,其后多以右胁胀满疼痛、纳呆、胸脘痞闷、乏力、体胖等为主要临床表现。其病位在肝,与脾、肾密切相关。本病病机多属本虚标实。其中,脾失健运是发病根本,痰浊、血瘀为主要病理产物,二者贯穿疾病始终[11]。因此,痰瘀互结证是本病较为常见的证型,临床多以健脾祛痰、化瘀散结为主要治则。

热敏灸是由江西省中医院陈日新教授首先提出的一种新型的中医外治疗法。陈日新教授认为,当机体处于亚健康或疾病状态时,腧穴可发生热敏化改变,此时艾灸相应腧穴会出现透热、传热、扩热、表面不热深部热、局部不热远部热等特异热敏现象[12]。热敏灸强调激发热敏灸感、经气传感,讲究“气至而有效”,并施以饱和消敏灸量,以提高灸效。本研究选用章门、期门、血海、丰隆为主要灸穴。其中章门是脾之募穴、脏会,有健脾化痰之效,又为肝经、胆经交会穴,灸之可疏肝理气、活血化瘀,且章门位于肝脏附近,可将热敏灸之温热刺激直接作用于肝脏,加强其治疗效应;期门是肝之募穴,又为脾经、肝经、阴维脉之交会穴,有疏肝健脾、理气活血功效,且穴处胁肋部,主治胸胁胀痛;血海为足太阴脾经穴位,养血活血,通补兼顾,是治疗一切血症的要穴;丰隆为胃经络穴,有健脾和胃、化痰降逆之效,主治痰湿诸症。以上诸穴相配,共奏健脾益气、祛痰散结、活血化瘀之功。本研究中,观察组总有效率明显高于对照组;两组治疗后ALT、AST水平均明显降低,且观察组ALT、AST水平低于对照组;两组治疗后TC、TG水平均明显降低,观察组TC、TG水平低于对照组。这表明热敏灸联合西药治疗NAFLD可有效缓解患者临床症状,保护肝功能,降低血脂水平,临床疗效优于单用西药治疗。

NAFLD发病机制尚不明确,目前比较公认的是“二次打击学说”。其中,“第一次打击”是指由于胰岛素抵抗导致脂肪过度囤积,且在胰岛素、游离脂肪酸水平增高后,肝细胞易遭受氧化作用。“第二次打击”主要是指氧化应激、脂质过氧化。肝内活性氧增加,导致氧应激产生,使活性氧与膜磷脂不饱和脂肪酸起过氧化反应,形成脂质过氧化物,后者导致炎症、坏死、纤维化[13-14]。

近年的研究表明,LPS、LEP在NAFLD发生和进展中有重要作用。LPS是内毒素核心成分。多数肥胖或NAFLD患者存在小肠细菌过度生长现象,导致肠道内LPS生成增多。LPS可损伤肠上皮细胞线粒体、溶酶体,致肠黏膜、肠道屏障受损,使其通透性增加。因此,肥胖或 NAFLD患者多存在血清 LPS水平增高现象[15-16]。血清LPS进入肝脏后,被Kupffer细胞或Toll样受体识别,释放大量细胞因子,发生炎性免疫反应,导致肝脏发生病理损害。LPS还可引起机体代谢障碍,促进脂肪消耗,使血清游离脂肪酸升高,进一步加重炎症反应、胰岛素抵抗等,促进NAFLD病情进展[17]。LEP是脂肪组织分泌的一种多肽类激素[18-19]。在病理状态下,胰岛素抵抗,对LEP敏感性下降,出现血清胰岛素、瘦素水平明显增高的情况。高瘦素水平促使肝脏内的脂肪囤积,增加肝内脂肪酸,引起脂肪肝;又通过促进细胞外基质分泌、合成,加快肝脏纤维化进程[20-21]。且 LEP被认为是发生胰岛素抵抗的重要因素[22-23],NAFLD患者血清LEP水平明显升高[24]。本研究中,观察组治疗后血清LPS、LEP水平明显降低,且低于对照组。这表明热敏灸可有效降低 NAFLD患者血清LPS、LEP水平;热敏灸联合西药治疗NAFLD疗效显著,其作用机制可能与此有关。

综上所述,热敏灸联合西药治疗 NAFLD临床疗效确切,可明显缓解其临床症状,保护肝功能,降低血脂水平,这可能与其下调患者血清LPS、LEP水平相关。但由于条件有限,本研究仍存在样本量不足、未进行随访等不足。今后需在这些方面进行改善,设计大样本、多中心的随机对照试验,将热敏灸与常规艾灸做疗效对比,并延长随访时间分析其远期疗效,以增强研究结果的可靠性,促进其临床推广。