人工周期联合麒麟丸对不完全性子宫纵隔合并复发性流产患者纵隔电切术后疗效随访*

刘 瑾,张琬琳,苗 叶,佟亚菲,肖西峰

空军军医大学唐都医院(西安 710038)

子宫纵隔是先天性子宫发育畸形中最常见的类型[1]。患者一般无自觉症状，多因复发性流产、早产、孕中晚期流产等原因就诊时发现。按纵隔与宫颈内口水平的关系可分为两类:①完全纵隔子宫：即纵隔末端达到或超过宫颈内口。②不完全纵隔子宫：纵隔末端终止于宫颈内口以上水平。宫腔镜子宫纵隔切除术(Transcervical resection of septum，TLRS)成为治疗子宫纵隔最适宜的术式。子宫发育畸形在人群的发生率约为4.3%，在复发性流产患者中发生率高达13%，对未进行子宫畸形治疗的不孕妇女和不明原因原发不孕的妇女ART助孕发现，前者的着床率和妊娠率明显低于后者且自然流产率更高[2]。我国学者指出，有生育要求及有不孕或不良产史病史，可行宫腔镜子宫纵隔切除术[3]。纵隔电切术后宫腔内创面大，如何在术后防止宫腔内创面的粘连，保护患者的子宫内膜，恢复宫腔正常形态，改善患者术后妊娠结局，目前临床工作中治疗方法尚未统一，因此如何在切除子宫纵隔的同时，预防术后宫腔粘连，是术后患者宫腔恢复的重点。多数研究于纵隔电切术后辅助雌激素治疗，促进内膜恢复，少有研究针对中成药物是否有助于术后宫腔的恢复及促进内膜修复。本研究纳入诊断不完全性子宫纵隔合并复发性流产的38例患者，经宫腔镜纵隔电切术后应用人工周期联合麒麟丸治疗，通过对38例TCRS 术前及术后妊娠情况及术后宫腔镜复查及恢复情况的统计，对TCRS术后宫腔恢复情况及改善生育的临床观察分析。

资料与方法

1 一般资料 选取2016年9月至2018年12月就诊于空军军医大学附属唐都医院生殖医学中心，因复发性流产病史行宫腔镜检查结合子宫附件三维超声诊断为不完全性子宫纵隔合并复发性流产的72例患者进行对照研究。病例纳入标准：既往有不良妊娠史年龄在22～45周岁的患者，根据2013 年欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)及欧洲妇科内镜学会(ESGE) 提出的子宫畸形分类标准[1]，经阴式三维超声结合宫腔镜检查诊断为不完全性子宫纵隔且合并复发性流产病史的患者，其中流产次数≥3次。中医诊断标准[4]，符合阴虚内热并经中医医师辨证确诊的复发性流产患者；研究前6个月内未使用过激素替代治疗及中成药物治疗；术前检查、血脂及乳腺超声未提示异常。排除标准：G显带核型分析提示染色体异常；合并肿瘤、感染；乳腺疾病；心血管病史、血栓疾病史及家族史；如子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫腺肌病、肝肾功能异常、乳腺癌病史或家族史以及糖尿病等其他严重急慢性疾病；术前查性激素，孕激素(>9.51 nmol/L)提示已排卵患者。共纳入符合标准的患者72例，根据入院时间随机分为研究组(38例)及对照组(34例),两组患者的平均年龄、BMI、术前流产次数、术前早产次数比较，差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。所有患者对于本次治疗过程知情明确且签署知情同意书。

表1 两组患者一般情况比较

2 治疗方法 研究组及对照组患者均于血清孕酮(<9.51 nmol/L)提示未排卵时即早卵泡期入院治疗。手术取膀胱截石位，常规阴道及宫颈消毒。生理盐水为膨宫介质，膨宫压力150～180 mmHg，采用等离子针状电极行子宫纵隔电切术，以针状电极沿纵隔下极中点向宫底方向逆行切开，横向左右交替，直至纵隔基底部纵隔切除完全，恢复正常宫腔形态[3]。麻醉方法：术前半小时给予地佐辛肌肉注射联合利多卡因局部浸润麻醉。

术后辅助用药：对照组及研究组均给予雌孕激素序贯疗法。

2.1 对照组：于手术当日起给予4 mg/d戊酸雌二醇片，共计21 d，于给予戊酸雌二醇的第12天加用地屈孕酮片20 mg/d，共计10 d。术后第1个月的月经周期第1天开始继续服用戊酸雌二醇片4 mg/d，共计21 d，于给予戊酸雌二醇的第12天加用地屈孕酮片20 mg/d，共计10 d。以上治疗自手术当月开始共计治疗3个周期。

2.2 研究组：雌孕激素序贯疗法同对照组；同时于术后当日加用麒麟丸6 g/次，3次/d，连续用药共计3个周期，月经来潮期间停药。

3 观察指标 记录患者于术后第7日行术后第1次行宫腔镜复查，至恢复正常宫腔所需复查宫腔镜的次数；计算患者术后恢复正常宫腔所需时长(即恢复至正常宫腔与手术当日日期的差值)；分别记录术后第2个月、第3个月及>3个月恢复至正常宫腔的患者例数；两组患者分别于恢复正常宫腔后12个月行体外受精-胚胎移植术助孕，记录其妊娠情况。统计两组患者治疗前后妊娠情况，分别统计流产率、活产率情况。术后复查方式及观察内容：自术后第7日开始于非月经期每隔7 d给予宫腔镜复查，观察宫腔大小及形态、内膜情况及输卵管开口情况，同时镜体钝性去除宫腔创面处凝血块。

结 果

1 两组患者治疗后宫腔镜检查复查情况及恢复时长比较 见表2。至恢复至正常宫腔为止，研究组患者术后复查所需的宫腔镜检次数与对照组相比较少(P<0.05)；研究组术后恢复至正常宫腔所需时长较对照组缩短(P<0.05)；恢复至正常宫腔后，随访12个月，研究组及对照组术后均未发生宫腔粘连。

表2 两组患者治疗后宫腔镜检查复查情况及恢复时长比较

2 两组患者术后宫腔恢复情况及临床妊娠情况比较 见表3。研究组术后宫腔恢复时间明显短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，86.8%(33/38)患者于术后3个月内恢复正常宫腔。患者自宫腔恢复正常后，行辅助生殖技术助孕并随访12个月，研究组临床妊娠率76.32%与对照组临床妊娠率52.94%比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。

3 两组患者术前与术后流产次数比较 对照组术前流产120次，术后流产4次；研究组术前流产126次，术后流产3次。两组术后流产次数均较术前明显减少，差异具有统计学意义(P<0.05)。经子宫纵隔电切术后，研究组流产次数较对照组流产次数减少，差异无统计学意义(P>0.05)。

4 两组患者术前与术后早产次数比较 对照组术前早产8次，术后早产1次；研究组术前早产10次，术后早产1次。两组术后早产次数均较术前明显减少，差异具有统计学意义(P<0.05)；两组间术后早产比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

5 两组患者术后活产情况比较 见表4。术后两组患者的活产率均较术前显著增高，术后两组间活产率比较差异无统计学意义(P>0.05)。术后两组间足月顺产及剖宫产较对照组升高，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组患者术后宫腔恢复情况及

表4 两组患者术后妊娠情况比较[例(%)]

讨 论

纵隔子宫是最常见的先天性子宫发育畸形，约占55%[5]，在正常的女性生殖器官分化过程中，中肾管退化，两侧副中肾管中段和尾段互相融合形成子宫及阴道上段。若在这一过程中受某些因素影响，两侧副中肾管融合后吸收不完全则形成不完全性纵隔子宫[6]。据文献报道，子宫纵隔可导致复发性流产、早产、胎膜早破等不良妊娠结局的发生[7]，有研究指出，复发性流产患者中存在子宫纵隔畸形者高达16%[8]。纵隔子宫的宫腔形态异常，文献报道[9]，纵隔子宫导致不良妊娠结局的机制可能是：纵隔处子宫内膜局部缺血、发育欠佳；纵隔处平滑肌含量异常且肌纤维排列紊乱，降低孕囊血供，可引起子宫不协调收缩从而导致流产、早产等不良妊娠结局发生。既往传统治疗方法为子宫成形术，术后需严格避孕使子宫瘢痕修复，且产时需剖宫产降低子宫破裂的发生，部分患者因术后盆腔粘连而不能自然妊娠。且子宫成形术对子宫完整性的破坏，导致再次妊娠时子宫破裂风险极大。随着宫腔镜技术的诞生及发展，宫腔镜下子宫纵隔切除术因具有保留子宫完整性、微创性且术后疗效好的特点并能显著改善子宫纵隔患者的生殖预后，目前公认为是子宫纵隔的标准术式[10]。文献报道，合并复发性流产的子宫纵隔畸形患者，行宫腔镜下子宫纵隔切除术后将明显改善妊娠结局，且行辅助生殖技术(Assisted reproductive techniques,ART)助孕治疗前建议可先切除子宫纵隔，亦可明显提高辅助生殖技术助孕患者的临床妊娠率[11]。本研究结果提示，合并复发性流产的不完全性纵隔子宫患者行宫腔镜下子宫纵隔切除术，可提高术后临床妊娠率，降低早产发生率，能够改善妊娠结局，因此合并不良孕史的患者应积极行子宫纵隔电切术。分析纵隔子宫患者矫正宫腔形态后可改善妊娠结局的机制可能是随着纵隔被切除、子宫畸形被矫正，宫腔容积增大；纵隔切除后，原纵隔处子宫基底部毛细血管再生，促进子宫内膜增生。因宫腔内纵隔创面大，术后对于如何防止纵隔去除后的宫腔粘连，目前预防手段尚未统一[12]。因此如何在术后有效的预防粘连、促进内膜修复则成为治疗的关键。既往纵隔电切术后有学者给予宫腔放置宫内避孕装置(IUG)结合激素补充治疗[13]。术后宫腔放置IUD 理论上可机械性支撑宫腔、预防宫腔粘连，但由于IUD 面积受限，不能完全分离子宫前后壁，且IUD作为体内异物，放置后可引起机械性子宫内膜损伤及炎症反应。而炎症反应可导致大量炎症介质和促粘连因子释放，又形成新的粘连；并且行取环术后宫腔再粘连几率大[14]。文献指出，使用雌激素可与子宫内膜部位的雌激素受体结合，促进血管内皮细胞的增殖及毛细血管生成，刺激子宫内膜生长，从而促进术后裸露区域上皮化[15-17]，但鲜有研究结合辅助内膜生长的中成药物促进纵隔术后患者的宫腔恢复，麒麟丸的主要成分包括枸杞子、覆盆子等多味中药，均可促进子宫内膜的生长，可提高女性体内雌激素水平，增加妊娠率，本研究在纵隔电切术后辅助中药综合治疗，促进术后创面部位子宫内膜修复，分析不完全性子宫纵隔患者进行宫腔镜下纵隔切除术后，应用人工周期联合麒麟丸辅助术后患者子宫内膜修复，统计术后患者复查宫腔镜检查的次数，及恢复时长，统计术后患者的妊娠结局，探讨纵隔切除术后促进患者宫腔恢复、减少粘连发生的治疗方法，改善患者的妊娠结局。以往的研究中，为预防宫腔粘连，多数研究术后给予宫内节育器辅助人工周期的综合治疗，术后3月行宫腔镜复查，而鲜有研究以缩短宫腔镜检查周期预防宫腔粘连，本研究自术后第7日起，于非月经期每隔7 d复查宫腔镜检查，清除宫腔内残留凝血块，发现辅助麒麟丸治疗的研究组较对照组术后宫腔镜复查次数少、恢复时长短，且经过手术矫正后临床妊娠率可提高至76.32%，两组患者经手术矫正后流产率及早产率均较术前显著降低，与术前相比差异具有统计学意义。因此本研究辅助联合使用中成药麒麟丸促进患者术后子宫内膜的修复，本研究中，辅助麒麟丸治疗的研究组临床妊娠率高于对照组，研究组及对照组术后早产率均低于术前，足月产率高于术前，因此，对于合并复发性流产、早产等不良妊娠结局的患者，应积极矫正子宫畸形，恢复正常宫腔形态后再次妊娠。而研究组及对照组间患者术后的流产率及早产率比较，差异均无统计学意义，可能与样本量尚小有关系，仍需多中心、大样本的随机对照研究加以证实。

综上，对于合并复发性流产的不完全性纵隔子宫患者的手术治疗、术后再次探查宫腔情况所进行的宫腔镜检查时限及复查间隔时间、术后在积极给予补充外源性雌激素的同时辅助中成药物治疗促进子宫内膜生长的临床应用可显著缩短患者术后恢复时长，有利于缩短疗程，但因本研究样本量尚少，仍需进行长时间、大样本的RCT研究加以探讨。