纳布啡超前镇痛对颅脑外科手术患者全麻苏醒期躁动及炎症反应的干预作用

苏冠男，王凯利，董铁立，夏 莉

郑州大学第二附属医院外科部麻醉科 郑州 450014

颅脑外科手术由于侵入性操作比较多,手术创伤性较大，患者伴发较明显的全身炎性反应、手术创伤引起的疼痛等常导致患者术后出现全麻苏醒期躁动等脑功能障碍，对手术患者的预后产生一定程度的影响。所以，对颅脑外科手术患者做好镇痛管理具有十分重要的作用。近年来，国内外逐渐探索采用新型超前镇痛方法，以提前减少或阻断伤害性刺激对患者带来的不良影响。超前镇痛指在疼痛刺激之前或即刻，超前或优先给予镇痛治疗，以消除或减轻疼痛刺激向中枢神经系统的传递，可预防和减轻甚至消除疼痛的发生，大大减轻由疼痛引起的神经-内分泌应激反应，从而显著降低各种并发症的发生率。纳布啡作为一种新型的阿片类受体镇痛型药物，相比于吗啡类药物有着更显著的中枢镇痛效果，且引起的不良反应更少，受到广泛关注[1-2]。但关于颅脑外科手术前使用纳布啡超前镇痛的实际效果，尤其是对于患者全麻苏醒期躁动的作用及对炎症反应的影响，目前尚未见报道。因此，作者观察了颅脑外科手术患者使用纳布啡超前镇痛效果及对患者炎症反应的影响，进一步探讨其对全麻苏醒期躁动的干预作用及可能机制。

1 对象与方法

1.1研究对象选取2017年1月至2018年1月我院收治的ASA分级Ⅰ级/Ⅱ级的择期行颅脑肿瘤切除术的全麻患者100例(男45例，女55例，年龄20～65岁)，BMI 19～30 kg/m2，手术方式均为神经内镜辅助下单侧额叶占位切除术。排除既往有心肺疾病、内分泌疾病、肝肾功能异常、药物过敏史、药物成瘾史的患者。将100例患者均分为纳布啡组(N组)和对照组(C组)两组。该研究经我院医学伦理委员会批准，患者和家属均于术前签署知情同意书。

1.2麻醉方法所有患者入室后常规监测ECG、血氧饱和度(SpO2)，经足背动脉穿刺置管测量平均动脉压(MAP)。麻醉前静脉注射地塞米松5 mg，预防性减轻患者术后恶心呕吐及脑水肿，常规在气管导管及导尿管表面均匀涂抹利多卡因乳膏。N组于手术开始前15 min静脉注射盐酸纳布啡(宜昌人福药业有限责任公司，国药准字：H20130127)0.2 mg/kg，C组同等方式给予等体积生理盐水。全麻诱导(咪达唑仑0.05 mg/kg+丙泊酚1.5～2.0 mg/kg+芬太尼2～4 μg/kg+顺阿曲库铵0.2 mg/kg)，气管插管行机械通气，氧流量1.5～2.0 L/min，潮气量8～10 mL/kg，呼吸频率12～14 次/min，吸呼比1∶2，呼气末二氧化碳分压维持在4.655～5.986 kPa。麻醉维持：术中静脉泵注丙泊酚4～6 mg/(kg·h)，瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·min)，间断静脉注射顺阿曲库铵，缝合硬脑膜时静脉注射托烷司琼3 mg，缝皮时停止丙泊酚和瑞芬太尼输注。术后所有患者送入PACU，自主呼吸恢复后，常规静脉注射新斯的明1 mg+阿托品0.5 mg，以拮抗肌松药残留作用，符合拔管指征者，拔除气管。接静脉镇痛泵(PCA)，配方：舒芬太尼2.5 μg/kg+托烷司琼10 mg，加生理盐水至100 mL，设置负荷量2 mL，背景持续剂量2 mL/h，单次给药量2 mL，锁定时间20 min。

1.3观察指标①留取患者麻醉诱导前(T0)、手术开始时(T1)、手术缝皮结束时(T2)、拔管时(T3)、拔管后5 min(T4)、拔管后30 min(T5)、拔管后120 min(T6)时的静脉血5 mL，立即低温离心取血浆，置于-80 ℃冰箱待检。采用一次性ELISA检测试剂盒(南京建成生物科技有限公司)按照说明书检测血清炎性因子C反应蛋白(CRP)、IL-6、TNF-α浓度。②使用Mindray n15型心电监护仪记录T0～T6时的MAP、SpO2、心率(HR)。③患者清醒拔管后于T4～T6时行VAS疼痛评分。0分：完全无疼痛，镇痛效果优；1～3分：轻度疼痛，镇痛效果良好；4～6分：中度疼痛，镇痛效果一般；7～10分：重度疼痛，镇痛效果差；10分以上：难以耐受的疼痛，镇痛无效。同时记录患者术后PCA追加次数。④于全麻苏醒期行躁动评分。1分：睡眠；2分：清醒，安静；3分：激惹，哭闹；4分：无法安慰，不能停止的哭闹；5分：严重躁动，定向障碍。评分达到3分及以上判定为躁动。⑤拔管后行Ramsay镇静评分。0分：不安静、烦躁；1分：安静、合作；2分：嗜睡，能听从指令；3分：睡眠状态，可唤醒；4分：呼唤反应迟钝；5分：深睡状态，呼唤不醒。评分2～4分为镇静满意，5分为镇静过度。

1.4统计学处理采用SPSS 17.0对数据进行统计分析。两组患者一般情况的比较采用两独立样本的t检验或χ2检验；不同时点血清炎性因子水平、MAP、HR的比较及VAS疼痛评分的比较采用重复测量数据的方差分析；躁动发生率的比较采用χ2检验；PCA追加次数及Ramsay镇静评分的比较采用两独立样本的t检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1两组患者一般情况比较两组患者年龄、性别、BMI、受教育时间、手术时间和术中出血量比较，差异均无统计学意义，见表1。

2.2两组患者不同时点血清炎性因子水平及MAP、HR比较结果见表2。在T1～T6时，与C组比较，N组血清CRP、IL-6、TNF-α浓度和MAP、HR均降低。

2.3两组患者全麻苏醒期躁动发生率的比较N组患者躁动发生率为18%(9/50)，C组为36%(18/50),N组低于C组(χ2=4.110,P=0.043)。

2.4两组患者术后疼痛情况及全麻苏醒期Ramsay镇静评分比较相比于C组，N组在T4～T6时VAS疼痛评分和术后PCA追加次数均低于C组；两组Ramsay镇静评分比较,差异无统计学意义；N组无镇静过度发生。见表3。

表1 两组患者一般情况比较

表2 两组患者不同时点血清炎性因子水平、MAP、HR比较(n=50)

表3 两组VAS疼痛评分、PCA追加次数和Ramsay镇静评分比较

3 讨论

全麻苏醒期躁动是接受手术的患者在麻醉苏醒期发生率较高的一种不恰当行为[3]，主要表现为患者在全麻苏醒期出现的意识、行为分离状态，比如哭喊、语无伦次、妄想思维、呻吟等。在此过程中，如果处置不妥当，可能对并存心脑血管疾病的患者带来严重后果。颅脑手术属于大型手术，疾病本身、手术以及术后创伤均会刺激患者机体产生氧化应激和炎症反应，大量炎性因子及有害的代谢产物被分泌释放，进一步引起脑水肿等脑损伤，从而影响患者术后的认知功能[4]，导致患者全麻苏醒期躁动的发生风险升高。

CRP是一种传统的组织损伤炎性指标，其在正常人血清中浓度较低，在组织损伤发生时浓度迅速升高[5-6]。研究[7]发现，神经胶质瘤、血管内动脉瘤、开放性脑动脉瘤手术患者CRP峰值水平约为40 mg/L，本研究结果与之接近，提示CRP作为组织损伤炎性指标具有良好的可靠性。TNF-α是一种在应激反应早期就较为敏感、由激活的巨噬细胞产生的细胞因子，TNF-α的分泌可立刻启动炎症连锁反应，通过炎症免疫应答反应对脑组织产生损害，TNF-α的分泌会诱导IL-6的产生[8]，引起中枢部位炎症反应的发生，干扰神经系统，从而造成认知功能损害。

纳布啡是一种新型的κ受体激动-μ受体拮抗的阿片类受体镇痛型药物，在临床麻醉等领域已经得到了广泛的应用[9]。研究[10]表明纳布啡可以有效降低颅脑手术患者焦虑、躁动等的发生率。本研究结果显示，手术创伤可导致颅脑肿瘤患者体内大量炎性因子释放，这与其他相关研究[11-12]结果一致；实施纳布啡超前镇痛的患者血清CRP、IL-6和TNF-α浓度在T1～T6时均低于C组，提示术前静脉注射纳布啡可有效降低颅脑手术患者炎性细胞因子的水平，减少血脑屏障损伤和脑水肿，具有一定的抗炎作用。结果还显示，N组患者全麻苏醒期躁动发生率降低，VAS疼痛评分和术后PCA追加次数也均低于C组，虽拔管后两组Ramsay镇静评分无明显差异，但N组未发生镇静过度。本研究结果说明术前给予0.2 mg/kg的纳布啡达到了镇痛及良好的镇静效果，其机制可能为纳布啡阻止了手术创伤等刺激引起的外周炎性因子的释放、中枢神经的兴奋及敏感化[13-14]。此外，本研究结果显示两组患者在T1～T6时的MAP、HR均升高，且N组低于C组，说明纳布啡可以一定程度上维持血流动力学稳定。

综上所述，本研究证明了纳布啡超前镇痛可减轻手术创伤引起的疼痛应激及炎性反应，减少脑水肿等脑损伤，从而改善颅脑外科手术患者术后的认知功能，降低全麻苏醒期躁动的发生率。