浅谈制药企业QC实验室检验数据可靠性的监控

北京协和药厂（100050）王涛

1 制药企业数据可靠性的现状

整体上看，当前我国药品生产企业在质量控制方面还存在一些问题，通过对检查不符合的企业缺陷进行分析，导致不符合的质量控制部分主要问题是：存在严重数据可靠性问题，包括修改系统时间后检测、关键数据无法溯源，原始记录、原始图谱、原始数据及计算过程缺失，检验原始记录内容不一致，恶意修改积分参数，套用图谱，生产和检验记录管理混乱，提前填写记录，未对分析仪器的计算机系统进行权限管理和有效控制等。由此可见QC实验室检验数据的可靠性问题在大部分药品生产企业还是比较严重的，制定QC实验室检验数据可靠性监控规程是有必要的。

2 数据可靠性的定义及原则

2.1 数据可追溯性 根据记录中的签名能够追溯至数据创建者及修改人员。在检验过程中要求：①检验员要有完整的手写签名：本人填写，不可替写或代签。②完整的日期、时间：日期的书写格式：用四位数表示“年”、两位数表示“月”和两位数表示“日”的基本格式，中间可用“年月日”或“.”间隔。如：日期可写成：“2019年01月01日”或“2019.01.01”。时间的书写格式：一律采用“2 4 小时制”，即“小时（两位）：分钟（两位）”。如：“上午八点零五分”应写成“08:05”；“下午两点十五分”应写成“14:15”。③名称：应使用全称，不可使用不规范的缩写或简称，产品名称应写“通用名称”。

2.2 数据清晰性 在规定的数据保存期限内，数据应当清晰、可读、易懂、可追溯。确保能够完整地重现数据产生的步骤和顺序。在检验过程中要求：①记录应当保持清洁，不得撕毁和任意涂改。②统一使用永久性的不会褪色的黑色签字笔进行记录，不能使用铅笔或其他可擦除的笔。③禁止使用不透明的涂改液涂抹或刀刮等方式以覆盖任何已填写的数据。④记录填写的任何更改都应当签注姓名和日期，更改时应用单线划掉，使原有信息仍清晰可辨，在原有内容的旁边写上更改后的内容，必要时，应当说明更改的理由。

2.3 数据同步性 在数据产生时，应当依据相应的规程直接、及时的创建正式记录。确保在执行下一步操作前，数据不被篡改、删除或覆盖。在检验过程中要求：①检验员在执行操作的同时应立即直接在正式受控的文件中（如批记录、验证报告表格等）记录数据和信息，不允许使用废纸或个人的记录本转抄数据，避免二次转移。特殊情况时可记录在白纸上，但需进行说明并签注姓名和日期，附于受控记录中。②记录在设计时应确保要记录的活动有足够的记录空间，以保证记录在第一时间能够填写完整。③记录的日期应该是当时填写数据的实际日期，不得倒填日期或提前填写日期。日期和时间使用同步的时间来源（如计算机化系统的时钟），未经授权的人员不得修改系统时间。

2.4 数据原始性 原始数据应当经过审核，原始数据或真实副本应当保存，原始数据在保存期内应当容易获得和读取。在检验过程中要求：①记录人员应在纸质记录上直接手工记录观察到的数据或行为结果。②记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，应当作为重新誊写记录的附件保存。③一些不保存电子数据或仅有数据打印输出的简单电子显示设备（如电子天平或pH计），连接打印机将数据直接打印在纸质介质上，形成的纸质记录，作为原始数据的追溯或佐证，附在相关主记录中。④通过参数设置、软件程序计算生成可显示的数据、曲线或图谱的仪器/设备（如尘埃粒子在线监测系统、湿热灭菌柜等），电子数据和纸质打印文稿同时存在的，以纸质打印文稿为主数据，附在相关记录中。⑤打印的记录、图谱和曲线图上应标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，同时操作人员应在上述打印的记录、图谱和曲线图等上面签注姓名和日期。⑥记录中的同一项内容需附多张打印条时，应按照时间顺序排列。⑦如使用热敏纸打印记录，需复印后与原始打印记录共同附于主记录中。⑧实验室以纸质数据作为主数据，所有工作站生成的数据文件均需打印，附在检验原始记录中。各种仪器工作站的电子原始数据作为纸质数据的备份，并定期对电子数据进行备份。

2.5 数据准确性：记录中填写的数据应是正确的、真实的、完整的、有效的和可靠的。在检验过程中要求：①记录的内容与上项相同时应重复抄写，不得用“…”或“同上”等表示。②数据的有效数字的保留位数应与具体要求保持一致，数字修约时按照“四舍六入五成双”原则。③数据转换格式或迁移时，应确认数据的数值及含义没有改变。④勾选项填写规则：记录中涉及有“□”的选择项，应在所选择项的相对应的方框区域内打勾，形式如“□”；“√”要全部或部分落在方框内。其余不选项的“□”不需要作任何标记。如有特殊填写要求的应在相关文件或记录中另行规定。⑤记录中如果有不填写或不涉及的空项或空页应“/”掉（对于表格应用对角线全部填充），必要时写上不需要填写的原因。

3 QC实验室监控汇总及分析

QC实验室监控范围包括检验记录审核、电子数据审核以及实验室现场检查。2018年3月～2019年3月期间，对QC实验室的检验记录审核检验记录和电子数据总计1440份，检查点7486处，发现问题303处（如附表）。由附表中的数据可见，在日常工作中出现的错误排在第一位的是检验记录书写错误，填写不完全或修改不规范，排第二位的是检验异常时未在电子数据中进行注释或注释不准确，排第三位的是纸质图谱与电子图谱不一致。因此，建立QC实验室检验数据可靠性监控规程可以在很大程度上减少实验室检验员的错误率[1]。

附表 QC实验室监控出现错误情况

附图 月度检查错误数量占比图

4 实验室监控管理规范

4.1 检验记录审核内容如下

4.1.1 对请验单、初验记录、取样记录、样品信息进行逐项核对。检验依据与质量标准一致。检验项目完整、记录填写完整，无空项，无空格，未检项目应注明原因。书写工整、正确，改错时应用单线划掉，使原有信息仍清晰可辨，在原有内容的旁边写上更改后的内容，必要时，应当说明更改的理由。

4.1.2 谱图信息完整，数据的存贮位置应符合规定，各数据符合要求，谱图上的数据在记录上誊写无误，异常图谱应注明原因。计算公式、计算表格使用正确，计算表格应为经验证过的表格。

4.1.3 试剂试液、流动相、培养基使用正确、在有效期内，有相应的记录。必要时需核对所用试剂试液、培养基的相关信息。对照品溶液、滴定液、标准液、菌液使用正确、在有效期内，有相应的记录和使用登记。必要时需核对试剂、试液、培养基、对照品、菌种的相关信息。核对检验记录中试剂试液、对照品溶液等配制编号、有效期、浓度等相关信息与相应配制记录的一致性。

4.1.4 如涉及到仪器使用，需审核检验中使用仪器的日志登记情况。接收台账填写项目完整、清晰、准确、及时。色谱柱使用台账填写项目完整、清晰、准确、及时。

4.1.5 有效数字的修约应符合相关规定，检验结果应符合放行标准，如超过超常限度或工艺用水的警戒限度，应有相应的处理措施。偏差、OOS、OOT处理应按照相关规定进行处理，并且在偏差报告中明确对本次检验的处理结果。

4.1.6 检验报告书的信息与请验单和检验记录一致。根据记录中的签名能够追溯至数据创建者及修改人员。如审核后发现错误，待检验员按要求改正后再审核签名。

4.2 电子数据审计追踪审核

4.2.1 实验室数据形式：实验室以纸质记录（包括打印色谱图加人工计算的混合记录）形式为主数据形式。工作站测定图谱，作为电子数据按数据可靠性要求对其产生、使用进行了权限管理和审计追踪。工作站电子数据按要求进行积分等处理后打印成纸质数据并由检验人员签字确认，同时在检验原始记录中记录积分等处理内容，以这种混合记录形式用于检验结果的计算和判定。

4.2.2 数据打印要求：打印成纸质数据时，图谱或数据应能够体现原始信息，如样品信息、时间、存储路径、测试方法等信息，图谱应清晰可辨。工作站生成的电子数据应及时打印成纸质数据，一般图谱打印时间与样品进样时间的间隔应不超过3个工作日。

4.2.3 检验项目所采用的由工作站生成的电子数据均需打印，并由检验人员签字确认，打印后的纸质数据需附在检验原始记录中。

4.2.4 检验项目未采用的数据，需在电子数据中注明不采用的原因或偏差编号。采用变色龙工作站的检验数据，找到该序列数据，右键单击序列名称，选择“属性”，在注释中填入进样不采用的针的序号和不采用的原因或偏差编号。其他工作站也应在相应的备注或注释位置按上述要求填写数据不采用的原因或偏差编号。

4.2.5 对于工作站升级或仪器更替，需确认历史数据是否可以在新的工作站条件下打开，否侧应留存旧的工作站用来读取存档数据。

4.2.6 每年GMP自检时检查历史数据的可读性，选择当年和前4年的数据各2个，检查数据是否能被正常读取，填写电子备份数据可读性检查记录。

4.3 实验室现场检查

4.3.1 仪器设备仪器状态标识清晰，在使用仪器状态应为“正常”，计量标识合格证字迹清晰，仪器处于计量有效期内。仪器使用日志应存放于对应仪器设备旁，填写内容应真实，字迹清晰、易读，项目填写完全。更改应签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应说明更改的理由。

4.3.2 对照品、标准品应账物相符，自中国食品药品检定研究所购进的对照品、标准品，每季度应有标准对照品核查并有记录，及时购进最新批号对照品。

4.3.3 对照品溶液、标准液、滴定液、试剂试液、流动相等均应在有效期内，且标识清晰准确。检验员使用完样品后应及时归还于样品室相应位置，不得随意存放。

5 总结建立QC实验室检验数据可靠性监控后的效果

汇总2018年3月～2019年3月期间对QC实验室的每月错误数量占检查总数比例（如附图），由附图中的数据可以发现，在进行实验室检验数据可靠性监控后，错误率在2018年8月后基本控制在5%以下，可见实验室监控可以有效地控制出错率，降低数据可靠性风险。通过对QC实验室的监控，运用数据可靠性管理原则，严格按照监控规程对QC实验室开展监控工作，可以降低检验数据可靠性的风险。药品检验工作的根本目的就是保证人民用药要安全、有效，药品检验工作者必须具备严肃谨慎和实事求是的工作态度，熟练、正确的操作技能以及良好的科学作风和职业道德，才能对药品质量做出正确的评价。