颗粒型栓塞材料治疗原发性肝癌的临床疗效及安全性分析

余 磊， 唐 璠， 曹志伟， 张诚琮， 苏孙欢， 钟 越， 张丽萍

TACE 是目前国际上公认的非手术治疗肝癌的首选方法［1］, TACE 术的原理是对肿瘤行局部化疗,同时栓塞肿瘤血管切断其血液供应, 使肿瘤缺血缺氧坏死,从而达到治疗的目的。 文献报道TACE术与经TAE 治疗肝癌的疗效并无明显差异［2］,故TACE 术的疗效主要取决于肝动脉的栓塞程度［3］,而栓塞程度与栓塞材料的粒径及类型密切相关,栓塞材料的粒径及类型影响TACE 术的疗效,本研究在TACE 术中采用3 种不同类型的颗粒型栓塞剂,通过比较术后疗效的差异,得出疗效更佳,安全性更高的栓塞剂类型。

1 材料与方法

1.1 临床资料

收集2016 年6 月至2018 年6 月采用颗粒型栓塞材料行TACE 术的原发性肝癌患者97 例,诊断标准为《原发性肝癌诊疗规范（2017 年）》。入组标准为: ①临床或病理诊断为原发性肝细胞性肝癌；②首次治疗行TACE 术者； ③病灶直径≥5 cm 者,单个或多个； ④肝功能Child-Pugh 分级A 或B 级,KPS 评分70 分以上；⑤治疗过程中未服用分子靶向药或接受免疫治疗。 ⑥无其他远处转移。 排除标准为: ①肝功能Child-Pugh 分级C 级, KPS 评分低于70 分；②严重凝血功能障碍无法纠正者；③碘对比剂过敏者；④年龄大于80 岁者。 按TACE 术中所用颗粒型栓塞材料分为Embosphere 微球组（EBM 组）、PVA 颗粒组（PVA 组）、明胶海绵颗粒组（GSM 组）,EBM 组35 例,PVA 组32 例,GSM 组30 例。 患者一般临床资料差异无统计学意义（P＞0.05）,见表1。

1.2 方法

1.2.1 栓塞方法 常规消毒铺巾,2%利多卡因局麻后采用Seldinger 技术穿刺右股动脉,置入5 F 导管鞘, 经导管鞘送入5 F 肝动脉导管至腹腔动脉动脉造影,对比剂总量26 mL,流速4 mL/s,明确肿瘤靶血管, 经5 F 导管导入2.7 F 微导管至肝肿瘤靶血管,经微导管缓慢注入盐酸表柔吡星注射液30～50 mg（肿瘤长径小于10 cm 者30 mg, 大于等于10 cm者50 mg）与40%碘化油10～20 mL（肿瘤长径小于等于10 cm 者10 mL,大于10 cm 者20 mL）,再用栓塞材料（EBM 组为100～300 μm EBM 微球、PVA组为150～350 μm PVA 颗粒、GSM 组为150～350 μm GSM）栓塞肿瘤靶血管,栓塞终点为3～5 个心动周期对比剂未排空,退出导管,拔除鞘管,手术结束。

表1 患者一般临床资料情况表

1.2.2 临床疗效评价 据mRECIST［4］标准,统计术后完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）患者例数,CR 为所有目标病灶（动脉期增强显影）消失,PR 为目标病灶（动脉期增强显影）的直径总和缩小≥30%,PD 为目标病灶（动脉期增强显影）的直径总和增大≥20%或出现新病灶,SD 为直径缩小未达PR 或增大未达PD；首次及再次随访时间为TACE 术后4～6 周,按随访复查结果决定是否再次行TACE 治疗,即“按需”行TACE 术。 随访3 组患者术后1、3、6 个月疾病缓解率（RR）、 临床获益率（CBR）,统计第一次介入治疗后至疾病进展之间的时间（TTP）、患者总生存时间（OS）。 RR 定义为（CR+PR）/本组患者总数×100%,CBR 定义为（CR+PR+SD）/本组患者总数×100%；平均随访时间（18.3±7.1）（6～36）个月。

1.3 统计方法

采用SPSS19.0 软件进行统计学处理。计量资料用（x±s）表示,采用单因素方差分析（两两比较采用LSD 法）,P＜0.05 表示差异有统计学意义； 计数资料用例数（百分比）表示,采用Kaplar-Meier 法分析患者至疾病进展时间, 采用χ2检验, 检验水准P＜0.016 7（因本研究为3 组病例间比较,故检验水准为0.05/3=0.016 7）,表示差异有统计学意义；两两比较采用χ2分割法。

2 结果

2.1 近期肿瘤缓解情况

3 组患者均按照既定方案完成TACE 术, 术后复查CT/MR 增强检查, 近期疗效按照mRECIST 标准与术前影像学结果对比分析评价。 EBM 组术后1、3、6 个 月RR 分 别 为82.9%、77.1%、71.4%,PVA组分别为50.0%、43.8%、37.5%,GSM 组分别为56.7%、50.0%、46.7%,EBM 组术后1、3、6 个月RR高于PVA 组、GSM 组,差异有统计学意义（P＜0.016 7）,PVA 组与GSM 组差异无统计学意义（P＞0.016 7）；EBM 组术后1、3、6 个月CBR 分别为81.6%、77.4%、68.6%,PVA 组分别为81.3%、75.0%、62.5%,GSM组分别为83.3%、76.7%、63.3%,3 组患者术后1、3、6 个月CBR 差异无统计学意义（P＞0.016 7）,见表2,图1～3。

表2 疾病缓解率（RR）、临床获益率（CBR）情况表

2.2 各组TTP 和OS

截止随访时间,EBM 组35 例患者中26 例患者出现疾病进展,TTP 最长为22 个月,中位TTP 分别为16（95%CI 10～21）个月；PVA 组32 例患者中28例出现疾病进展,TTP 最长为17 个月,中位TTP 为8（95%CI 6～9）个月；GSM 组30 例患者中27 例出现疾病进展,TTP 最长为16 个月, 中位TTP 为9（95%CI 5～12）个月；EBM 组中位TTP 长于PVA、GSM 组,差异有统计学意义（P＜0.0167）,PVA 组与GSM 组间差异无统计学意义（P＞0.0167）,见图4；EBM 组35 例患者中死亡24 例, 中位OS 为20（95%CI 14～25）个月；PVA 组32 例患者中死亡23例,中位OS 为14（95%CI 11～16）个月；PVA 组30例患者中死亡21 例,中位OS 为16（95%CI 13～18）个月；3 组患者间OS 差异无统计学意义（P＞0.0167）,见表3、图5。

图1 患者男,62 岁,确诊肝Ⅵ～Ⅷ段原发性肝癌,术前AFP 1 304.0 ng/mL

图2 患者男,64 岁,确诊原发性肝癌,术前AFP 796.40 ng/mL

图3 患者男,57 岁,确诊原发性肝癌,术前AFP 2357.0 ng/mL

2.3 并发症和不良反应

2.3.1 栓塞术后综合征（PES） 介入术后3 组患者均发生不同程度栓塞术后综合征, 包括上腹部疼痛,发热,恶心、呕吐,EBM 组、PVA 组、GSM 组患者腹痛发生率分别为45.7%、75.0%、80.0%,发热发生率分别为88.6%、56.2%、56.7%,EBM 组腹痛发生率低于PVA 组、GSM 组,发热发生率高于PVA 组、GSM 组,差异有统计学意义（P＜0.0167）,PVA 组与GSM 组间差异无统计学意义（P＞0.0167）；3 组患者术后恶心、呕吐发生率差异无统计学意义（P＞0.016 7）,见表4。

2.3.2 TACE 术后肝功能损害

TACE 术后7 d 复查肝功能,ALT、AST、TBIL 较前升高,ALB 较前下降,经保肝、营养支持治疗未出现重症黄疸、肝功能衰竭等严重并发症。 3 组患者术后7 d 肝功能差异无统计学意义（P＞0.05）,见表5。

表3 中位至疾病进展时间（TTP）、总生存时间（OS）情况表

表4 栓塞术后综合征（PES）发生情况表

图5 总生存时间

3 讨论

3.1 TACE 治疗原发性肝癌的疗效

肝癌患者发病初期往往没有明显的症状,多数患者在发现时已属于中晚期,能接受根治性治疗的患者仅为30%～40%［5-6］,能够手术切除者术后1 年复发率高达36%～66%［7］,低切除率、高复发率使得外科手术在中晚期肝癌的治疗中所占比重大大下降,以TACE 为基础的综合介入治疗的临床疗效已被广泛肯定［8］,是目前公认的肝癌非手术治疗首选和有效的治疗方法［9］。

随着介入技术和栓塞材料的不断发展,颗粒型栓塞材料开始应用于TACE 术中,目前广泛应用的颗粒型栓塞材料有Embosphere 微球、PVA 颗粒、明胶海绵颗粒。 Osuga 等［10］采用Embosphere 微球栓塞肝细胞性肝癌,术后1、3 个月肿瘤局部反应率分别为46.7%、55.8%。 Kocyigit 等［11］采用PVA 颗粒栓塞原发性肝癌, 结果显示12、24、36、48、60 个月生存率分别为55%、36%、15%、7%、5%。 Zhao 等［12］采用明胶海绵颗粒栓塞肝细胞癌,1 个月后疾病客观缓解率86.67%,中位生存期28 个月。

表5 术后肝功能情况表

3.2 TACE 术中颗粒型栓塞材料的粒径、类型

目前TACE 术中何种粒径、类型的颗粒型栓塞剂疗效更佳未达成共识。 Cheng 等［13］分别采用EBM微球与明胶海绵颗粒, 栓塞不可切除原发性肝癌,结果显示EBM 微球疾病控制率高于明胶海绵颗粒组,且肿瘤进展率更低。Brown 等［14］报道,TACE 术中选用EBM 微球、GSM 或PVA 颗粒,患者临床疗效及生存期无显著差异；Lima 等［15］采用100～300 μm Embosphere 微球栓塞原发性肝癌,疗效确切,且栓塞术后综合征发生率低。 Yang 等［16］采用300～500 μm Contourse 微球栓塞大肝癌, 认为300～500 μm 微球栓塞效果好且安全性高。

3.3 颗粒型栓塞材料治疗肝癌的临床疗效分析

Hao 等［17］报道采用EBM 微球与GSM 栓塞不可切除肝细胞性肝癌,结果显示EBM 组TTP 为7.0 个月,GSM 组为5.4 个月,EBM 组TTP 长于GSM 组（P=0.035）；Scaffaro 等［18］报道采用EBM 微球与PVA栓塞原发性肝癌,EBM 组12、18、24、36、48 个月生存时间为97.9%、88.8%、78.9%、53.4%、21.4%,PVA颗粒组为100%、92.9%、76.6%、58.8%、58.0%, 两者生存时间无明显差异（P=0.734）。 Kocyigit 等［11］报道采用PVA 颗粒、GSM 栓塞不可切除原发性肝癌,两组间总生存率亦无明显差异（P=0.235）。 本研究结果显示EBM 组术后1、3、6 个月RR 分别为82.9%、77.1%、71.4%,TTP 为16 个月；PVA 组分别为50.0%、43.8%、37.5%,TTP 为8 个月；GSM 组分别为56.7%、50.0%、46.7%,TTP 为9 个月；EBM 组近期疾病缓解率 高 于PVA 组、GSM 组,TTP 长 于PVA 组、GSM组, 提示EBM 组患者近期疗效优于PVA 组、GSM组。 以上结果考虑与3 种颗粒型栓塞剂应用于肝癌靶血管栓塞中的特性有关:①EBM 微球为液态固体型栓塞剂,具有可塑变形性,更容易栓塞末梢血管,栓塞肿瘤血管更彻底,肿瘤组织坏死更明显。②EBM 微球表面具有极小微孔,微球颗粒在受压情况下可以更容易与拟栓塞的血管相弥合,从而达到完全堵塞肿瘤供血血管的效果［19］。③EBM 微球可栓塞至毛细血管网前末梢动脉,可有效防止碘化油被血流冲刷和化疗药物的流失,减少碘化油和化疗药物的用量,减轻两者对肝脏的毒性反应［20］。 ④EBM微球与PVA 颗粒、GSM 相比,可实现末梢栓塞和靶向栓塞,同时EBM 微球更容易通过微导管,不会出现堵管现象,微球结合微导管可达到“精准栓塞”的效果。 ⑤粒径相近的EBM 微球与PVA 颗粒、GSM相比,栓塞原发性肝癌靶血管更末梢且为永久性栓塞,TACE 术后肿瘤坏死更明显, 重复次数更少,对肝功能的损害更轻,故其疗效更佳。 ⑥PVA 颗粒遇水后体积膨胀,无法达到末梢血管水平栓塞,肿瘤靶血管栓塞后肝内侧支循环形成引起肿瘤复发,且PVA 颗粒容易堵塞微导管, 使得采用PVA 颗粒栓塞肝肿瘤血管无法达到满意疗效。 ⑦GSM 是中短期栓塞剂,其降解时间为14～90 d,降解后易导致肿瘤血管再通而引起肿瘤复发,影响治疗效果。

3.4 颗粒型栓塞剂的安全性分析

TACE 术后常见的并发症为栓塞术后综合征,发生率为60%～80%［21］, 表现为不同程度腹痛、发热、恶心、呕吐、黄疸等,经对症处理一般3～5 d 症状好转,中重度并发症包括肝脓肿、肝功能衰竭、胆囊及胃肠道穿孔、大出血［22］等。 Bonomo 等［23］报道,EBM 微球与其它颗粒型栓塞剂相比,能降低术后毒副作用发生率；TACE 术易引起一过性急性肝功能损伤, 主要表现为术后ALT、AST、TBIL 一过性升高,ALB 一过性降低, 考虑系化疗药毒副作用及栓塞剂栓塞肿瘤供血动脉致肝细胞破坏所致［24］。 本研究EBM 组、PVA 组、GSM 组术后患者腹痛发生率分别为45.7%、75.0%、80.0%,发热发生率分别为88.6%、56.2%、56.67%,EBM 组患者术后腹痛发生率低于PVA 组、GSM 组,发热发生率高于PVA 组、GSM 组,有统计学意义（P＜0.016 7）。 3 个治疗组介入术后7 d ALT、AST、TBIL 较前升高,ALB 较前下降,但差异无统计学意义。

本研究TACE 术后EBM 组发热发生率高于PVA 组、GSM 组,考虑与EBM 组患者肝癌组织坏死更彻底,产生的致热源导致发热更明显有关。 EBM组患者腹痛发生率低于PVA 组、GSM 组,则考虑与EBM 组微球栓塞肝动脉更末梢, 肝脏缺血范围更小,引起的缺血性疼痛范围更小、程度更轻有关。 3组患者介入术后7 d 肝功能损害差异无统计学意义,考虑以下原因:①TACE 术肝功能的损害主要来源于碘化油、 化疗药物对肝细胞的损伤, 本研究3组患者所用碘化油剂量相同,排除了碘化油用量不同对肝功能损害的差别； ②3 组患者介入治疗时未在肝动脉灌注化疗药物,而是采用化疗药物与碘化油乳剂混合液栓塞肿瘤靶血管,减轻了化疗药物对肝功能的损害； ③3 组病例每例患者均使用微导管超选,肝动脉栓塞对肝功能的损伤局限于肝段甚至肝亚段,对肝功能影响小；④TACE 术前及术后常规使用保肝药物, 肝功能的损害一周内大部分恢复,术后7 d 复查肝功能差异不明显。

本研究存在病例数较少、随访时间短、非随机对照研究、未比较3 种颗粒型栓塞材料的远期疗效差异,未进一步分析3 种栓塞材料对不同大小肝癌靶血管的栓塞疗效差异等不足,有待进一步的研究探索。

综 上 所 述,100 ～300 μm Embosphere 微 球、150～350 μm PVA 颗粒、150～350 μm 明胶海绵颗粒栓塞原发性肝癌靶血管安全有效,100～300 μm Embosphere 微球栓塞术后患者近期疗效更优,更适合应用于原发性肝癌的介入栓塞治疗。