盐酸安罗替尼治疗晚期妇科肿瘤患者的疗效及安全性

郑 爽 张志强 王晓舟 王梓瑛 马 怡 刘 爽 韩彧佳 赫丽杰

（辽宁省人民医院（中国医科大学人民医院）肿瘤一科，辽宁 沈阳 100016）

宫颈癌、子宫内膜癌及卵巢恶性肿瘤是女性生殖器常见的三大恶性肿瘤。卵巢癌病死率居妇科肿瘤首位。近20年来，由于有效化疗方案的应用，使卵巢恶性生殖细胞肿瘤的治疗效果有了明显提高，但卵巢恶性上皮性肿瘤却一直未能改善，5年生存率很低，复发和耐药是晚期患者预后不良的主要原因[1]。宫颈癌是妇科中最常见的恶性肿瘤，在我国其发病率居首位[2]。子宫内膜癌占生殖系统恶性肿瘤的20%～30%，近年来发病率逐年上升，并有年轻化趋势[3]。晚期妇科肿瘤标准治疗失败后的后续治疗是困扰世界的医学难题，是导致妇女死亡的最直接原因。既往的研究[4]显示贝伐单抗联合化疗在标准治疗失败后可延长妇科肿瘤如卵巢癌的患者的生存时间。但该药物价格昂贵，从药物经济学考虑，很多患者不适合应用；此外，从操作便利性及患者依从性考量，口服药物更方便。盐酸安罗替尼是口服的多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，同时兼有抑制血管新生和肿瘤生长双重抗肿瘤作用，目前获批三线治疗非小细胞肺癌[5]。目前盐酸安罗替尼在妇科肿瘤领域研究非常少。相对于贝伐单抗，盐酸安罗替尼的靶点更多，有可能在妇科肿瘤中有更高的疗效。本研究拟评价盐酸安罗替尼用于治疗晚期妇科肿瘤患者的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2018年7月至2019年6月辽宁省人民医院确诊的经过标准放化疗治疗失败的晚期妇科肿瘤患者。

1.2 纳入、排除、完成试验标准

1.2.1 纳入标准 ①年龄在18岁以上；②经标准治疗失败的经病理/细胞学确诊的晚期妇科肿瘤患者（包括卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌）；③美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分0～2分；④主要脏器功能正常，符合下列要求：a.血常规检查：HB≥80 g/L，ANC≥1.5×109/L，PLT≥80×109/L；b.生化检查：胆红素＜1.5倍正常值上限（ULN），ALT和AST均小于2.5 ULN（若有肝转移，则ALT和AST＜5 ULN），血清Cr≤1 ULN，内生肌酐清除率≥50 mL/min；⑤预计生存期≥3个月。

1.2.2 排除标准 ①患有高血压病，经降压药物治疗无法降至正常范围者（收缩压＞140 mm Hg/舒张压＞90 mm Hg），患有≥Ⅱ级的冠心病、心律失常及心功能不全；②具有影响口服药物吸收的多种因素；③具有胃肠道出血高风险的患者不可入组；④凝血功能异常，具有出血倾向者；⑤妊娠或哺乳期妇女。

1.2.3 完成试验标准 ①死亡；②疾病进展（PD）；③3/4级不良事件经剂量调整后仍不能按照试验方案完成治疗；④停药间隔时间＞4周；⑤发生不可预期的、不能接受的药物不良反应。截止2019年6月，共成功入组晚期妇科肿瘤22例。其中，卵巢癌14例，宫颈癌4例，子宫内膜癌4例。

1.3 方法 本研究为单臂的探索性研究，所有入组患者口服盐酸安罗替尼每日12 mg，连用2周停1周，治疗直至PD、死亡或不可耐受的毒性。

1.4 观察指标 主要疗效指标：无进展生存期（PFS）；次要疗效指标：疾病控制率（DCR）、客观缓解率（ORR）。DCR=（完全缓解例数+部分缓解例数+疾病稳定例数）/总例数×100%，ORR=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%。实体肿瘤疗效评价标准依据RECIST 标准1.1版。

1.5 统计学分析 采用SPSS22.0对数据进行统计分析。近期疗效评价、PFS为计数资料，采用（n，%）表示，组间行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效评价 6周期后评价应用盐酸安罗替尼进行治疗的疗效，14例卵巢癌患者的疾病控制率（DCR），客观缓解率（ORR）分别为85.71%、57.14%；4例宫颈癌的DCR及ORR分别为100.00%、50.00%；4例子宫内膜癌的DCR及ORR分别为75.00%、50.00%。结果显示，盐酸安罗替尼能够增加晚期妇科肿瘤患者的近期疗效，见表1。

表1 盐酸安罗替尼治疗晚期妇科肿瘤的近期疗效评价

2.2 PFS 入组的22例标准治疗失败的晚期妇科肿瘤患者中，14例卵巢癌患者的中位PFS为10.8个月，宫颈癌的中位PFS为12.5个月，子宫内膜癌的中位PFS为15.5个月，而晚期妇科肿瘤的整体中位PFS为6个月左右。结果显示，盐酸安罗替尼能够延长晚期妇科肿瘤患者的PFS。

2.3 安全性评价 入组22例妇科肿瘤患者耐受性良好，仅有1例出现3级乏力和厌食症状，未出现明显4级不良反应发生，整体依从性较好，见表2。

表2 22例患者不良反应发生情况

3 讨论

妇科肿瘤中宫颈癌、子宫内膜癌及卵巢癌最为常见。目前对于复发或难治性妇科肿瘤患者的挽救化疗有效率很低，铂类药物耐药的卵巢癌，既往报道显示化疗的ORR仅14%～26%；晚期宫颈癌及子宫内膜癌二线化疗的有效率也只有10%～20%，大部分化疗仍然是无效的。尽管近年来一些新的药物如贝伐珠单抗、奥拉帕利等靶向药物能有效改善部分晚期妇科肿瘤的生存期[6-7]。但奥拉帕利、贝伐单抗价格特别昂贵，且贝伐珠单抗需静脉应用，从药物经济学角度、操作便利性及患者依从性考量来看，口服药物盐酸安罗替尼更为方便和便宜，易于推广应用。既往ALTER-0303临床研究证实[8-11]盐酸安罗替尼三线治疗NSCLC能带来显著生存期和PFS双重获益，且安全性较好，发生3级以上不良反应的概率非常低。本次研究应用盐酸安罗替尼治疗晚期妇科肿瘤，14例卵巢癌患者的平均DCR，ORR分别高达57.14%、85.71%，PFS为10.8个月，明显高于既往二线卵巢癌化疗药物多西他赛、拓扑替康、吉西他滨等的疗效；4例宫颈癌和4例子宫内膜癌的近期疗效也相对较好，DCR均在80%以上，PFS分别为12.5个月和15.5个月。此外，盐酸安罗替尼在临床研究中3级以上药物相关不良反应发生率很低，入组22例患者均未出现4级及以上不良反应。

综上所述，盐酸安罗替尼治疗晚期妇科肿瘤，能够明显增加患者的近期治疗疗效，延长患者生存期，并且具有较好的安全性。