呼出气一氧化氮测定在评估慢性阻塞性肺疾病中的作用

黎艳聪 李付艺

【摘要】 目的 探討呼出气一氧化氮（FeNO）测定在慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者评估中的应用价值。方法 60例COPD急性加重期（AECOPD）患者作为AECOPD组， 且该60例患者出院60 d后无再次急性加重， 符合COPD稳定期标准， 作为COPD稳定期组。选取同期体检的30例健康成人作为对照组。比较对照组与AECOPD组的基础资料[包括性别、年龄、体质量指数（BMI）、第1秒用力呼气容积占预计值的百分比（FEV1%）、第1秒用力呼吸容积与用力肺活量之比（FEV1/FVC）];三组气道炎症指标[包括FeNO、降钙素原（PCT）、血清淀粉样蛋白A（SAA）];分析影响AECOPD及COPD稳定期患者FeNO水平的相关因素;COPD不吸烟患者及吸烟患者不同分期的FeNO水平。结果 AECOPD组的FEV1%、FEV1/FVC均低于对照组， 差异均具有统计学意义 （P<0.05）。AECOPD组的FeNO、SAA均高于COPD稳定期组及对照组， COPD稳定期组的FeNO、SAA均高于对照组， AECOPD组的PCT高于对照组， 差异均具有统计学意义 （P<0.05）。年龄、BMI、PCT、SAA、FEV1%、FEV1/FVC均不是AECOPD及COPD稳定期患者FeNO水平的影响因素（P>0.05）。COPD不吸烟患者急性加重期的FeNO水平（41.40±35.20）ppb高于稳定期的（26.13±17.81）ppb， 差异具有统计学意义 （P<0.05）。结论 COPD患者的FeNO水平高于健康人， AECOPD时的FeNO水平高于稳定期， FeNO测定有助于COPD的评估及病情监测。

【关键词】 呼出气一氧化氮;慢性阻塞性肺疾病;气道炎症

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.25.003

【Abstract】 Objective   To discuss the value of fractional exhaled nitric oxide （FeNO） in patients with chronic obstructive pulmonary disease （COPD）. Methods   60 patients with acute exacerbation of COPD （AECOPD） were regarded as the AECOPD group， and the patients had no acute exacerbation again 60 d after discharge， which meeting the criteria for stable COPD as the stable COPD group. 30 healthy adults who received physical examination during the same period were selected as the control group. The basic data [including gender， age， body mass index （BMI）， the percentage of the forced expiratory volume in the first second to the predicted value （FEV1%）， the percentage of the forced expiratory volume in the first second to the forced vital capacity （FEV1/FVC）] was compared between control group and AECOPD group. The airway inflammation indicators [including FeNO， procalcitonin （PCT）， serum amyloid A （SAA）] of the three groups was compared. The related factors that affect FeNO levels in patients with AECOPD and stable COPD， and the levels of FeNO in COPD non-smoking and smoking patients at different stages was analyzed. Results   FEV1% and FEV1/FVC of AECOPD group was lower than that of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. FeNO and SAA of AECOPD group was higher than stable COPD group and control group， and stable COPD group was higher than control group， and PCT of AECOPD group was higher than that of control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Age， BMI， PCT， SAA， FEV1%， FEV1/FVC were not influential factors of FeNO levels in patients with stable COPD and AECOPD （P>0.05）. FeNO level of non-smoking COPD patients in acute exacerbation （41.40±35.20） ppb was higher than that in stable stage （26.13±17.81） ppb， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion   FeNO values of COPD patients are higher than those of healthy adults， and FeNO values are higher in AECOPD than of that stable COPD. FeNO measurement is helpful for evaluating and monitoring the condition of COPD.

【Key words】 Exhaled nitric oxide; Chronic obstructive pulmonary disease; Airway inflammation

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease， COPD）是气道慢性炎症性疾病。呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide， FeNO）测定已被美国胸科学会（ATS）及欧洲呼吸学会（ERS）推荐为理想的无创评估气道炎症的方法， 并在临床上证实是有效的。FeNO目前已广泛应用于诊断哮喘、对患者的治疗反应进行预测及评估预后等， 但对于FeNO在COPD中的应用价值尚无定论。本文对健康成人、COPD患者急性加重期及稳定期的各项数据（FeNO、FEV1%、FEV1/FVC、PCT、SAA）進行统计分析， 进一步探讨 FeNO在COPD中的评估作用、FeNO的可能相关因素， 并讨论其可能的机制。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取2016年7月～2019年6月于本院住院的AECOPD患者60例（其中吸烟者20例， 所有患者测定前1周未使用全身激素）作为AECOPD组， 且该60例患者出院60 d后无再次急性加重， 符合COPD稳定期标准[1， 2]， 作为COPD稳定期组。并选取于本院体检的30例健康成人为对照组。

1. 2 方法 AECOPD患者入院后测定FeNO、FEV1%、FEV1/FVC、PCT、SAA。并于出院60 d后回院随访， 符合COPD稳定期标准， 再次测定FeNO、PCT、SAA。对照组于体检时测定FeNO、FEV1%、FEV1/FVC、PCT、SAA。

1. 2. 1 FeNO 采用瑞典尼尔斯（NIOX）品牌测定仪测定FeNO， 按照一氧化氮呼气测定临床应用指南[3]进行操作。操作者明确滤器无堵塞， 向受试者详细介绍测定步骤， 让受试者紧含滤器， 无口角漏气， 并让受试者进行≥2个周期的平静呼吸， 最后一次呼气时， 尽量呼出肺内气体， 然后深吸入含NO的气体， 再平稳地呼气10 s， 呼气流速为50 ml/s。FeNO 单位以ppb表示。

1. 2. 2 肺功能检查 执行中国肺功能检查指南[4]标准， 以意大利 COSMED品牌Pony FX肺功能仪检查受试者的FEV1%、FEV1/FVC。

1. 2. 3 感染性标志物 于本院检验科进行PCT、SAA检测。

1. 3 观察指标 ①比较对照组与AECOPD组的基础资料（包括性别、年龄、BMI、FEV1%、FEV1/FVC）;②比较三组气道炎症指标（包括FeNO、PCT、SAA）;③分析影响AECOPD及COPD稳定期患者FeNO水平的相关因素;④比较COPD不吸烟患者及吸烟患者不同分期的FeNO水平。

1. 4 统计学方法 采用Graphpad Prism 5.0统计学软件进行统计分析。计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验;计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 组间比较采用独立样本t检验;计量资料FeNO值为非正态分布， 取自然对数后， 进行与其他变量之间的多元回归分析。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 对照组与AECOPD组的基础资料比较 对照组与AECOPD组性别、年龄、BMI比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）;AECOPD组的FEV1%、FEV1/FVC均低于对照组， 差异均具有统计学意义 （P<0.05）。见表1。

2. 2 三组气道炎症指标比较 AECOPD组的FeNO、SAA均高于COPD稳定期组及对照组， COPD稳定期组的FeNO、SAA均高于对照组， AECOPD组的PCT高于对照组， 差异均具有统计学意义 （P<0.05）;对照组与COPD稳定期组、AECOPD组与COPD稳定期组的PCT比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2. 3 影响AECOPD及COPD稳定期患者FeNO水平的相关因素分析 年龄、BMI、PCT、SAA、FEV1%、FEV1/FVC均不是AECOPD及COPD稳定期患者FeNO水平的影响因素（P>0.05）。见表3， 表4。

2. 4 COPD不吸烟患者及吸烟患者不同分期的FeNO水平比较 COPD不吸烟患者急性加重期的FeNO水平（41.40±35.20）ppb高于稳定期的（26.13±17.81）ppb， 差异具有统计学意义 （P<0.05） ;吸烟患者急性加重期的FeNO水平与稳定期比较， 差异无统计学意义（P>0.05）;不吸烟患者及吸烟不同分期的FeNO水平比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）。见表5。

3 讨论

COPD为常见的呼吸系统疾病， 其特征为慢性气道炎症。全球疾病负担研究项目显示， 预计至 2020年COPD将位居全球死亡原因的第三位 [5]， 而频繁出现急性加重会加速COPD患者肺功能恶化， 并将直接导致病死率增加、经济负担的加重[1]。早期进行是否罹患COPD的判断及早期评估是否有COPD急性加重的可能， 意义极为重要。

继Plamer等于1987年首次证明NO即为内皮源性舒张因子的本质后， 随后的系列研究发现呼吸道中NO是一种多功能的小分子物质， 与呼吸道炎性反应相关[6， 7]。当下， FeNO已广泛应用于慢性气道炎症性疾病——哮喘当中[8]。COPD也是一种呼吸道慢性炎症疾病， 但对于FeNO在COPD中的临床价值， 国外及国内的相关研究并不多， 且尚无形成统一的结论。

此次观察的60例COPD患者， 平均FeNO值较对照组偏高， 在COPD急性发作时， FeNO值较稳定期更高， 这与国外一项大样本随访研究结果一致[9]。结合Migneauh等[10]提到的在病理条件下， NO会在炎症局部发挥抑制或杀灭细菌的保护性作用[10]， 出现上述研究结果， 考虑：①COPD患者长期存在气道炎症， 导致其FeNO值偏高[11， 12];②AECOPD期间， 由于患者肺内氧化应激反应增强， 细胞产生并释放大量NO， 造成FeNO值升高[13]。本次研究发现在COPD组患者中SAA均有升高， 在急性发作时SAA升高更为明显， 也在一定程度上证实上述观点。本次研究将COPD患者分为吸烟患者及不吸烟患者进行了进一步分析， 发现FeNO值在吸烟的COPD患者中没有显著升高， 考虑是由吸烟引起。因此， 应用FeNO早期评估不吸烟COPD患者的急性发作可能更为准确。与一些文章提到的不同[14]， 本次研究中COPD组患者FeNO与FEV1/FVC、FEV1不相关。

综上所述， FeNO测定有助于发现COPD患者及早期评估COPD患者急性发作的可能。

参考文献

[1] Rabe KF， Hurd S， Anzueto A， et al. Global Strategy for the Diagnosis， Management， and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med， 2013， 187（4）：347-365.

[2] 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组. 慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013 年修訂版）. 中华结核和呼吸杂志， 2013， 36（4）：255-264.

[3] Peltier RE. ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide， 2005. Am J Respir Crit Care Med， 2005， 171（8）：912.

[4] 中华医学会呼吸病学分会肺功能专业组. 肺功能检查指南（第二部分）——肺量计检查. 中华结核和呼吸杂志， 2014， 37（7）：115-120.

[5] Rabe KF， Hurd S， Anzueto A， et al. Global Strategy for the Diagnosis， Management， and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med， 2007， 176（6）：532-555.

[6] Wagener AH， de Nijs SB， Lutter R， et al. External validation of blood eosinophils， FE（NO） and serum periostin as surrogates for sputum eosinophils in asthma. Thorax， 2015， 70（2）：115-120.

[7] Hyo-Bin K， Eckel SP， Hee KJ， et al. Exhaled NO： Determinants and Clinical Application in children with allergic airway disease. Allergy Asthma & Immunology Research， 2016， 8（1）：12-21.

[8] Lehtimaki L， Csonka P， Makinen E， et al. Predictive value of exhaled  nitric oxide in the management of asthma： a systematic review. European Respiratory Journal， 2016， 48（3）：706-714.

[9] Alcázar-Navarrete B， Rodríguez OR， Baena PC， et al. Persistently elevated exhaled nitric oxide fraction is associated with increased risk of exacerbation in COPD. Eur Respir J， 2018， 51（1）：1701457.

[10] Migneauh A， Sauvageau S. Chronically elevated endothelia levels reduce pulmonary vascular reactivity to nitric oxide. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine， 2005， 171（5）：506-513.

[11] Rodway GW， Choi J， Hoffman LA， et al. Exhaled nitric oxide in the diagnosis and management of asthma：clinical implications. Chronic Respiratory Disease， 2009， 8（1）：70.

[12] Rabe KF， Watz H. Chronic obstructive pulmonary disease. Lancet， 2017， 389 （10082） ：1931-1940.

[13] Fischer BM， Voynow JA， Ghio AJ. COPD： balancing oxidants and antioxidants. International journal of chronic obstructive pulmonary disease， 2015， 10（Issue 1）：261-276.

[14] 翟豫疆， 李风森， 徐倩. COPD急性加重期患者FENO与肺功能等相关性分析. 新疆医科大学学报， 2012（10）：12-15.

[收稿日期：2020-06-04]