17例儿童泌尿系结核临床特征与疗效分析

张锋 王曼知 危松青 张小佛 周海依

WHO[1]《2019年结核病报告》指出，全球儿童结核病新发和死亡患儿约为110万例和16万例；估算中国新发结核病患儿约0.8万例，但考虑存在因各种原因未就诊或漏诊的患儿，实际数据要高于估算数据。泌尿系结核多见肾结核、输尿管及膀胱结核，多由结核分枝杆菌血行播散而来,故多并发其他部位结核，是常见的肺外结核之一[2]，约占儿童肺外结核的5%[3]，但儿童泌尿系结核的研究报道还较少。由于儿童泌尿系结核起病隐蔽、早期症状不典型和尿液结核分枝杆菌检测阳性率低，致早期诊断率低、误诊率高[4]，未及时诊治会导致患儿肾功能不全，甚至因尿毒症而危及生命。笔者希望通过探讨17例泌尿系结核患儿的临床诊疗特点，为临床医师提供一定参考。

资料和方法

1.临床资料：通过查阅电子病历，搜集2015年1月至2020年1月南华大学附属长沙中心医院儿童结核科收治的符合诊断标准的17例泌尿系结核患儿临床资料，并进行整理分析。

2.标准及定义：(1)诊断标准：参考《诸福棠实用儿科学》[5]和《WS 288—2017肺结核诊断》[6]，以尿沉渣抗酸染色、尿液分枝杆菌BACTEC MGIT 960快速培养、分子生物学检测(TB-DNA或GeneXpert MTB/RIF)、组织病理学任一阳性者为病原学确诊患者。以满足下列全部条件者为临床综合诊断患者：①既往有结核病病史或并发其他部位活动性结核病；②具有泌尿系统炎症相关的临床表现和体征，如尿频、尿急、尿痛、肾区叩击痛等，早期可无相应的临床表现和体征；③出现血尿、脓尿或蛋白尿等改变，早期可无相应的改变；④PPD试验中度及以上阳性或结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)阳性；⑤CT检查发现疑似结核典型改变，即肾外形及大小改变、肾盂肾盏扩张积液、肾盂输尿管壁增厚，以及不规则的钙化；增强后可见明显结核脓肿、肾实质内不规则的低密度区，轻度到中度强化。(2)临床治愈标准：目前尚无统一的标准，本研究参考《结核病治疗学》[7]中的标准。(3)重症结核病：包括血行播散性结核病、干酪性肺炎、3个及以上器官结核病，以及出现多器官功能障碍或衰竭、中枢神经系统结核等严重临床症状。

3.随访指标：首次抗结核药品治疗出院后，每15 d至1个月定期随访复查1次，主要行肝肾功能、视力、泌尿系CT扫描复查；使用氨基糖苷类药品者应完善耳聋基因检测，并定期行听力及肾功能复查。

4.统计学处理：采用SPSS 19.0软件进行统计学分析，非正态分布的计量资料采用“中位数(四分位数)[M(Q1,Q3)]”表示；计数资料采用描述性统计分析。

结 果

1.基本情况及临床表现：17例患儿均来自湖南各地，其中农村15例，城市2例；男童11例，女童6例，年龄中位数(四分位数)为11.0(8.5,16.5)岁；16例接种卡介苗且均有卡痕；有明确肺结核密切接触史6例。并发肺结核14例(包括血行播散性肺结核6例)、结核性脑膜脑炎和结核性脊髓脊膜炎8例、腹腔结核7例。12例有泌尿系症状，其中尿路刺激征(尿频、尿急、尿痛)11例，8例为首发症状；夜间盗汗9例，发热8例，咳嗽、体质量下降及意识障碍各5例，无HIV阳性及免疫缺陷者。具体见表1。

2.辅助检查：17例行尿常规检查，异常(蛋白、潜血及白细胞阳性)者12例。14例行PPD试验，中度及强阳性9例；13例行T-SPOT.TB检查，阳性12例。17例行泌尿系CT及彩色超声检查，CT表现呈疑似结核典型表现(图1～6)者15例，其中仅1例以钙化灶为主。泌尿系彩色超声及CT检查提示9例膀胱壁增厚。7例行静脉肾盂造影(图7)，可见5例肾盂或输尿管扩张、1例膀胱挛缩；3例肾动态+肾小球滤过率检查(肾图)，均有滤过率轻度或中度降低；1例行膀胱镜下活检，提示肉芽肿性病变，具体见表1。

表1 17例儿童泌尿系结核患儿的临床资料

续表1

3.患儿确诊及治疗情况：所有患儿早期均误诊为泌尿系感染，治疗效果不佳后逐步完善泌尿系及结核病相关检查后得以确诊，误诊时间长达15 d至9个月。最终病原学及病理确诊患儿8例、临床综合诊断患儿9例。16例患儿均采用以异烟肼(H)+利福平(R)+吡嗪酰胺(Z)+乙胺丁醇(E)为核心药品的抗结核治疗方案(强化期3～6个月及巩固期12～15个月)，仅1例原发性癫痫患儿将异烟肼改为帕司烟肼(D)。可因病情或疗效原因在强化期联用其他一、二线抗结核药品，详见表1。同时，所有患儿均予以预防性护肝治疗。

4.随访及转归：在随访监测过程中发现6例在4.0(1.4，8.0)周时出现高尿酸血症(600～1294 μmol/L)；2例发热及肌酐一过性升高(分别为137 μmol/L、119 μmol/L)，体温改善后恢复正常；1例3月龄婴儿于治疗2个月后出现亚急性肝衰竭表现，1例于4个月后出现肝功能损伤，均停用所有抗结核药品，并联合护肝治疗，待其肝功能恢复正常后逐渐加用对肝功能影响小的抗结核药品，未再出现肝功能损伤；1例于治疗5周时出现视力下降(裸眼视力由0.8下降至0.2)并继发性色盲，停用乙胺丁醇2个月后逐渐恢复。

最终6例治愈，无复发患者，治疗周期为12～24个月，中位时间为18.0(12.0，21.8)个月，其中1例因肾实质破坏严重、肾功能下降明显而行单侧肾切除术(例7)，治疗周期达24个月；9例继续治疗中(截至2020年4月)，治疗时间为3～16个月，泌尿系彩色超声或CT扫描复查提示有3例无明显异常、5例较前好转、1例于治疗10个月时因肾功能明显下降而行单侧肾切除；2例分别于自动出院后的第3天、2个月在家中死亡。

讨 论

泌尿系结核是肺外结核中比较严重的类型，其起病隐匿，表现不典型，易与其他感染性疾病混淆，延误病情。如何早期诊断泌尿系结核，尤其是单纯的泌尿系结核是临床需要重点关注的问题。

流行病学调查对诊断儿童结核病具有重要价值。本组结核病患儿多数来自农村，这可能与农村的卫生条件差、经济落后和对传染病的认知意识不足等有关；同时发现，有6例患儿是其家庭或学校班级成员中肺结核患者的密切接触者，但患儿初诊时均未能收集此方面的信息，应引起临床医师的重视。本组发病患儿中位年龄为11岁，与相关研究中的患儿发病年龄为9.5～11岁之间基本一致[8-10]，提示泌尿系结核好发于中小学学生，可能与这个时期的学生免疫功能尚未发育成熟，繁重的学业压力和身体迅速生长发育的要求有关，而广泛接触社会人员也是这一阶段结核感染风险增加的原因。但这些患儿有16例接种过卡介苗，提示卡介苗未能起到保护效能，应积极关注卡介苗免疫保护时长和效度、再免疫保护，以及与密切接触者关系的研究。另外，泌尿系结核多由结核分枝杆菌血行播散而来，属于全身播散性结核病，多为肺结核晚期并发症，单独感染概率低[5]，与本组患儿16例并发肺结核、7例并发结核性脑膜脑炎、单独感染者仅3例，及郭琰等[10]的报道一致。

本组患儿以尿路刺激征、盗汗、发热为主要表现，伴有白细胞尿或血尿等，而盗汗成为患儿、家属及医师都易忽视的重要表现。所有患儿早期在当地医院均因尿路刺激征和发热而误诊为泌尿系感染，治疗效果不佳后才完善相关泌尿系彩色超声或CT、静脉肾盂造影及结核病相关检查，影响了结核病的及时诊断和治疗，极易进展为重症结核病，这与既往研究类似[8,10]。提示当有明确肺结核和(或)中枢神经系统结核或疑似肺结核患者出现泌尿系症状时，临床医师应完善尿常规、腹部彩色超声或CT检查，以了解是否并发多脏器结核，本研究中5例患儿无泌尿系症状，但因完善血行播散性肺结核相关检查而发现。

Nerli等[9]和郭琰等[10]研究指出，尿液中结核分枝杆菌病原学阳性率低，与本组尿抗酸杆菌涂片镜检或BACTEC MGIT 960培养阳性仅5例基本一致，提示传统病原学检测方法对泌尿系结核的诊断价值有限。也有文献报道，PPD试验和T-SPOT.TB免疫学检查均有较高的阳性率[11]，与本组PPD试验和T-SPOT.TB的阳性结果基本一致，且T-SPOT.TB明显高于PPD试验，但免疫学检查仅提示结核感染，不能作为确诊依据。故根据肺结核诊断标准[6]将分子生物学阳性(TB-DNA或GeneXpert MTB/RIF)和组织活检病理检查作为结核病的确诊标准，虽然GeneXpert MTB/RIF对肾结核的诊断敏感度及特异度可达69.09%和100.00%[12]，但本组患儿该技术主要用于痰和脑脊液标本的检测且阳性率不高，而3例尿液检测的患儿中阳性者为2例，值得进一步扩大样本进行研究。组织活检病理检查可直接确诊泌尿系结核，但因其为有创操作而难以在儿童患者中开展。

影像学检查对泌尿系结核诊断有重要意义，如静脉肾盂造影能够显示肾实质受压、肾盏呈虫蚀样缺损情况，严重者肾盂不断扩大、输尿管增大扩张、扭曲、僵直，甚至膀胱挛缩，本组患儿9例异常；CT扫描除可显示典型病灶改变外，还可显示泌尿系的断层切面、观察疗效，并可结合临床症状及实验室指标等指导是否停药，本组患儿CT检查仅2例未见明显改变者可能与其病史不长、病灶脏器形态还未受到明显影响有关；而肾图则对评估肾功能、是否进行手术治疗提供依据，可在规律抗结核药品治疗的早、中、后期进行检查，特别是治疗效果不好的患者，但由于对儿童泌尿系结核重视不够、认识不足而导致完善此项检查的患儿较少。

目前，儿童泌尿系结核的治疗尚无统一标准，多采用儿童肺外结核治疗12～18个月方案(H-R-Z-E)，对并发重症结核病、效果欠佳、严重药品不良反应或需手术治疗的患儿，可延长疗程及行个性化治疗。本组患儿均以此为基本治疗方案，仅1例原发性癫痫患儿为异烟肼慎用类型，将异烟肼改为帕司烟肼；2例因年龄小、病情重，并发结核性脑膜脑炎而加用容易透过血脑屏障、对快速增殖菌和静止期菌群均有很强抗菌作用的利奈唑胺[13]；1例17岁重症结核病患儿在治疗1个月时因反复发热而加用链霉素，1.5个月时因反复发热及腰大肌脓肿而再加用左氧氟沙星，疗程长达21个月；1例16岁重症结核病患儿因病情加重而加用链霉素；1例17岁重症结核病患儿抗结核治疗14个月时因肾功能严重受损行单侧肾切除术，术后联用丙硫异烟胺，疗程长达24个月。

在抗结核治疗过程中应同时监测药品不良反应[14]，对存在中枢神经系统结核的患者，使用乙胺丁醇后应注意视力、色觉等监测；使用氨基糖苷类药品需密切关注听力、耳聋基因、肾功能。对于监测过程中出现的高尿酸血症患儿，对症处理后不影响抗结核药品的使用；对于出现严重肝功能损伤的患儿，则停用所有抗结核药品并进行护肝治疗，在肝功能恢复正常后逐渐加用对肝功能影响小的抗结核药品，并继续规范监测肝功能。

综上所述，儿童泌尿系结核起病隐匿，应结合结核病密切接触史、有明显泌尿系症状、并发其他结核、结核病相关检查阳性、泌尿系CT典型表现进行临床诊治，并注意观察药品不良反应及定期随访复查。本研究样本量小，对临床参考意义有限，还需要扩大样本量做进一步研究。