一氧化氮吸入联合米力农对持续性肺动脉高压新生儿氧合功能和心功能的改善作用

肖珊 张华玲 朱晓芳

新生儿出生后的48～72h时，肺动脉循环压力和阻力会出现生理性下降，如果这一过程发生障碍，则可能导致肺动脉高压的形成，使得本该生理性关闭的动脉导管和(或)卵圆孔重新开放，右向左分流持续存在，从而导致新生儿出现持续性低氧血症，甚至呼吸窘迫等，还可使左心室前负荷下降，心功能发生障碍，死亡风险显著增加，临床上这一病理状态称为新生儿持续性肺动脉高压(persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN)[1]。目前，吸入一氧化氮(nitric oxide，NO)是PPHN临床治疗的标准手段之一，但是有研究发现[2-3]，仍有约40%的患儿在治疗后氧合功能未能获得显著改善，因此需要进一步探索更为有效且安全的方法来改善其氧合功能，降低肺动脉压力，从而降低心功能障碍的发生风险，降低病死率。米力农具有显著的正性肌力和血管扩张作用，在心脏手术和肺动脉高压患儿的应用中较为广泛[4-5]，但是该药与NO吸入联合治疗是否可显著降低肺血管阻力，发挥协同作用，还有待进一步探讨。本研究对近年来经NO吸入治疗无效的PPHN患儿联合应用米力农静脉滴注的方法，并观察患儿氧合功能、心功能的改善情况，以期为PPHN临床治疗方案的制定提供参考依据。

资料与方法

一、资料

1 资料概况 选取本院2017年1月至2019年10月收治的经NO吸入治疗无效的PPHN患儿42例作为研究对象。42例患儿中，男24例，女18例；足月儿28例，早产儿14例；胎龄33周～41周，平均(37.30±3.12)周；出生时间4～24h，平均(14.52±3.04)h；出生体质量2540～4650 g，平均(3105.42±703.54)g；原发病：新生儿呼吸窘迫综合征19例，新生儿窒息10例，新生儿肺炎7例，胎粪吸入综合征6例。本研究拟采用的方法和具体流程已由专门人员告知患儿家属，并签署知情同意书。

2 纳入标准 (1)临床症状、体征和辅助检查符合PPHN的诊断标准；(2)确诊后均经NO吸入治疗无效。

3 排除标准 (1)其他原因导致的呼吸衰竭，如先天性畸形、复杂性先天性心脏病、出血性疾病、中枢性呼吸暂停等患儿；(2)已知对本次药物存在过敏史的患儿。

二、方法

所有患儿均给予机械通气、纠正酸碱和电解质平衡、控制感染等常规治疗方法，在此基础上接受低浓度NO吸入治疗，起始浓度为10 ppm，15～30min后复查动脉血气，观察经皮血氧饱和度(percutaneous blood oxygen saturation，SpO2)的变化，如未发现明显改善，则将NO吸入浓度增加5 ppm，持续吸入，直至增加至40 ppm时仍未发现明显改善，则在此基础上给予米力农注射液持续静脉滴注，负荷量为50μg/kg，10min内缓慢静脉滴注完成，以后以每分钟0.50～0.75μg/kg的剂量维持治疗，持续静滴3d。NO吸入治疗的浓度则予以逐级减少，直至停止：静脉滴注米力农后，每4h降低NO吸入浓度5 ppm，直至降低至3～5 ppm，维持最低浓度持续吸入48～72h后予以撤离，在浓度下调过程中应及时复查动脉血气，应保证动脉氧分压(partial pressure of oxygen，PaO2)水平的下降幅度不超过原来的15%。

三、观察指标

1 以NO吸入治疗无效、米力农注射液开始治疗前为基线，分别在开始治疗后6h、12h、24h、48h、72h时分别采集患儿动脉血，观察动脉血氧饱和度(arterial oxygen saturation，SaO2)、PaO2、二氧化碳分压(partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)、氧合指数(oxygenation index，OI)的变化。OI的计算公式为：OI=PO2/吸入氧浓度。

2 基线时和米力农治疗3d后分别应用多普勒超声心动图测量基线时患儿的肺动脉压力和左右心室功能。①肺动脉压力：主要观察肺动脉收缩压(pulmonary artery systolic pressure，PASP)和肺动脉平均压(pulmonary artery mean pressure，PAMP)。 ②左右心室功能：主要观察右心室三尖瓣环舒张早期峰值速度(em)、收缩期峰值速度(sm)和右心室输出量，左心室二尖瓣环舒张早期峰值速度(em)、收缩期峰值速度(sm)和左心室输出量，并测量心室等容收缩时间(isovolumic systolic time，ICT)、等容舒张时间(isovolumic diastolic time，IRT)、射血时间(ejection time，ET)，计算心肌做功指数(Tei指数)，Tei指数=(ICT+IRT)/ET，在米力农治疗3d后再次应用多普勒超声心动图患儿上述心功能指标，比较治疗前后心功能的变化。

3 临床转归 患儿临床症状完全消失，PASP<30 mmHg，SaO2>90%为治愈；未达到治愈标准，但PASP下降幅度>10 mmHg，SaO2上升幅度>10%为好转；未达到以上标准为无效。有效率=(治愈+好转)例数/总例数×100%。

四、统计学方法

结 果

一、各时间点氧合功能相关指标的变化

患儿各时间点氧合功能相关指标的差异均有统计学意义(P<0.01)，其中，SaO2、PaO2和OI在6h时均较基线时显著下降，12h、24h、48h、72h时均逐渐上升，仅PaCO2在6h时较基线时显著上升，之后逐渐下降(见表1)。

表1 各时间点氧合功能的变化(mmHg，n=42)

二、治疗前后肺动脉压相关指标的变化

患儿治疗后PASP和PAMP水平均较基线时显著下降(P<0.01)(见表2)。

表2 治疗前后肺动脉压相关指标的变化(mmHg,n=42)

三、治疗前后心功能指标的变化

患儿治疗后右心室em、右心室sm和左心室em水平与基线时比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，而右心室输出量、左心室sm、左心室输出量均较基线时显著上升(P<0.01)，Tei指数较基线时显著下降(P<0.01)(见表3)。

表3 治疗前后心功能指标的变化(n=42)

四、转归

42例患儿中，最终治愈23例，好转16例，无效3例，有效率为92.86%。

讨 论

研究证实[6]，PPHN患儿体内存在内皮细胞功能受损的情况，可导致血管舒张因子和收缩因子的功能紊乱，主要表现为血管舒张因子分泌受到抑制，而血管收缩因子分泌增加。NO是人体最为重要的血管舒张因子之一，因此，对于PPHN患儿，重建内皮细胞功能、降低肺血管阻力、改善机体氧合能力是治疗的关键所在。NO吸入是国际上认可的PPHN一线疗法，近年来已广泛应用于临床，NO吸入后可结合并激活鸟苷酸环化酶，提高细胞内环磷酸鸟苷水平，调节血管平滑肌张力，从而扩张肺血管，降低血管阻力，改善肺血流动力和肺通气情况。但是，国内外指南中对NO吸入的剂量和时间并无明确的标准，目前大部分研究显示低浓度吸入NO可达到较为理想的治疗效果，且不良反应发生率较低[7-8]。然而，也有部分患儿出现NO吸入治疗无效的情况，这可能与其体循环血压持续下降，或心肺血管发育异常等有关，该部分患儿如果继续增加NO浓度，或延长吸入时间，不仅无法提高氧饱和度，反而可能引发严重的不良反应，因此本研究采用联合应用米力农静脉滴注的方法。

米力农为选择性磷酸二酯酶3抑制剂，进入人体后可通过β受体旁道途径来提高心肌细胞内环磷酸腺苷水平，开放心肌和血管平滑肌细胞膜电压依赖性钙通道，从而有效增强心肌收缩力；还可促使肌浆网蛋白磷酸受体和肌钙蛋白I磷酸化，激活相关钙通道，调节钙的再摄取能力，并降低细胞内钙浓度，因此可提高舒张期心室顺应性；另外，该药可抑制肌凝蛋白轻链激酶磷酸化，调节松弛时钙的重吸收，从而导致细胞内钙水平下降，外周血管扩张，肺血管阻力下降，缓解肺动脉压力持续升高的情况[9-10]。本研究对NO吸入治疗后未发现明显改善的PPHN患儿采用米力农静脉滴注，并将NO吸入浓度逐渐降低，直至停止，结果显示，患儿的SaO2、PaO2和OI出现先下降，随后持续上升的情况，PaCO2则为先上升，随后持续下降，说明联合用药可有效改善患儿的氧合功能，出现先下降后上升的情况是由于NO吸入浓度的突然下降所导致，但随着疗程的进行，两种药物发挥了良好的协同作用。进一步联合患儿治疗后PASP和PAMP水平均较基线时显著下降这一结果进行分析发现，在肺动脉压力下降的情况下，进入肺循环参与肺气体交换的血液逐渐增多，患儿的氧合功能得到持续改善，缺氧的症状则得到显著缓解。

PPHN患儿的肺血管阻力升高可增加右心负荷，而且，肺静脉回流障碍还可导致左心室前负荷减少，使得患儿右心和左心功能均发生明显改变，心输出量显著减少，从而增加死亡风险。因此，本研究还针对患儿的心功能变化展开分析，结果显示，患儿治疗后右心室和左心室功能均获得一定程度的改善，尤其是左心室功能，本研究中患儿左心室sm、左心室输出量均较基线时显著上升，而Tei指数较基线时显著下降，说明联合应用米力农后，患儿左心前负荷减少的情况获得明显缓解，心室输出量得以提升，这对降低死亡风险，改善预后意义重大。其中，Tei是能准确而敏感地评价左心室整体功能的指标，且不受心率、血压等因素的影响，该指标的改善说明NO吸入联合米力农静脉滴注对PPHN患儿左心功能的恢复具有重要的意义。

综上所述，对于NO吸入治疗无效的PPHN患儿，联合应用米力农静脉滴注，可有效降低肺血管阻力，提高氧合功能，改善右心和左心功能，从而有利于患儿的康复，但是对于米力农用药剂量和疗程的合理选用还需进一步深入探讨，以期获得更为科学的临床数据来指导医生进行用药方案的制定，为提高PPHN患儿的治愈率和降低病死率做出贡献。