卡格列净与血管紧张素转换酶抑制剂联合治疗早期糖尿病肾病的疗效

李 华 燕 歌

（上海市静安区闸北中心医院内分泌科，上海 200070）

2型糖尿病（type 2 diabetic，T2DM）是我国最常见的糖尿病，目前发病率已达10.90%。其中，糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病常见的并发症，占全世界终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）的50%[1]，也是糖尿病患者的主要死亡原因之一，成为影响人类健康的重大问题。

DN发病机制复杂，主要病因为高血糖、高血压。研究表明，肾小球高滤过、高灌注、糖基化终末产物、细胞因子也是DN发生发展的原因[2]。因此，控制血糖、血压，纠正血脂代谢紊乱及减少蛋白尿是DN的主要治疗方法。

血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）可有效控制血压，保护心脏。研究发现，在逆转DN患者肾小球高灌注及改善蛋白尿方面ACEI发挥重要作用。多项临床研究表明，ACEI能起到保护及延缓肾功能衰退的作用，可适用DN的各个阶段。卡格列净是钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂（sodium-dependent glucose transportersinhibitor），主要抑制肾脏SGLT-2，同时选择性抑制肠道SGLT-1，通过抑制肾脏及肠道对葡萄糖的吸收，增加尿糖的排泄，降低血糖。在持续降低蛋白尿、尿酸、血压及体质量方面，卡格列净均有明显效果，并可增强肾脏保护的作用。本研究通过观察卡格列净联合ACEI治疗DN，探讨两种药物联合对糖尿病肾病患者疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年8月至2019年12月期间80例确诊为早期DN的患者，并收集其临床资料进行回顾性分析。80例患者被随机分为两组，每组40例。应用ACEI治疗者为对照组，患者年龄36～68岁，平均年龄（46.00±5.80）岁，其中男性28例，女性12例，糖尿病平均病程（13.50±5.10）个月。研究组在对照组的基础上加用卡格列净，患者年龄37～71岁，平均年龄（47.00±7.10）岁，其中男性27例，女性13例，糖尿病平均病程（14.20±5.60）个月。两组患者在临床资料比较差异无显著性（P＞0.05）。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①符合2型糖尿病诊断；②DN诊断临床分期为Ⅱ～Ⅲ期；③1年以上糖尿病病程；④糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）7.0%～10.0%。

1.2.2 排除标准 ①有糖尿病酮症酸中毒、感染等糖尿病并发症。②严重肝、肾功能不全者。③有严重心脑血管疾病者。④对ACEI、SGLT-2抑制剂过敏及不能耐受者。

1.3 方法 对照组及研究组均给予常规治疗，主要包括控制血糖、血压，抗血小板聚集及调脂等。在此基础上，对照组选择盐酸贝那普利片（北京诺华制药有限公司，批号2018401）10 mg，口服，每日1次；研究组在对照组的基础上，口服卡格列净片100 mg，每日1次（Janeesn Ortho，LLC,美国。批号KBZS500）。两组患者均持续治疗3个月。

1.4 观察指标 治疗前抽取两组患者空腹静脉血，用MindrayBS-2000全自动生化仪检测，试剂由深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司提供，进行尿素氮、肌酐和尿酸、血糖、HbA1c检测。采用邻苯三酚红钼法检测尿蛋白（urinary protein，U-Pro）水平，采用免疫散射比浊法分析尿微量白蛋白（urinary micrlalbumin，UmAlb）水平，每月复查上述指标1次。应用连续动态血糖监测患者全天血糖，并观察两组患者用药期间的不良反应。

1.5 统计学方法 采用SPSS17.0统计学软件进行数据分析，观察指标数值等计量资料以均数±标准差（）表示，组间 比较采用t检验。相关性、比率等计数资料用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料比较 两组患者治疗前后基线资料比较差异无显著性（P＞0.05），可进行比较，见表1。

表1 两组患者治疗前后基线资料比较（）

表1 两组患者治疗前后基线资料比较（）

注：空腹血糖（fasting blood-glucose，FPG）。

2.2 治疗后各项指标比较 与治疗前相比，两组患者治疗后各项指标均显著改善，差异有显著性（P＜0.05），研究组尿素氮、肌酐、尿酸、尿微量白蛋白、尿蛋白水平、HbA1c均低于对照组，差异有显著性（P＜0.05），见表2。研究组及对照组患者均未出现严重不良反应。

表2 治疗后各项指标比较（）

表2 治疗后各项指标比较（）

注：a与治疗前比较，P＜0.05；b两组间比较，P＜0.05。

3 讨论

糖尿病是胰岛素分泌和（或）作用缺陷引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。近年来，糖尿病患病率快速增长，2017年全球成人糖尿病患者约4.51亿人[3]。预计到2040年将会增至6.42亿人。DN是导致ESRD的是首要病因。一项国内流行病学调查显示，2009年—2012年我国DN患病率在社区患者中为30%～50%，在住院患者中约占40%[4]。因此，糖尿病患者除了严格控制血糖外，还要预防慢性并发症，尤其是肾功能的保护，避免糖尿病肾病而使肾功能减退，减少终末期肾病的发生。

ACEI已经被美国糖尿病协会和中华医学会糖尿病分会推荐为DN治疗的首选药物，其保护肾脏的机制如下：通过释放缓激肽扩张血管，进而拮抗去甲肾上腺素的缩血管作用，降低外周血管阻力，而对于肾脏出球小动脉的舒张作用大于入球小动脉，从而增加肾血流量，达到降低尿蛋白，延缓肾脏功能减退的作用[5]。本研究也显示对照组患者采用ACEI治疗，尿微量白蛋白、尿蛋白水平、尿素氮、肌酐、尿酸水平均比治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.05），提示ACEI药物对肾脏具有保护作用。

卡格列净是SGLT-2抑制剂，通过高选择性地抑制SGLT-2，减少肾小管上皮细胞对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，从而降低血糖水平[6]。其降糖作用与胰岛功能无关（B细胞功能和胰岛素敏感性）。该药物对DN的肾脏保护作用，主要机制如下：①改善肾脏高滤过。DN患者常存在肾小球高滤过，卡格列净可减少葡萄糖和钠的重吸收，修复管球反馈防止肾小球高滤过。②治疗肥胖。糖尿病、高血压、慢性肾脏病的共同危险因素之一为肥胖。有报道称，肥胖导致慢性肾脏病的患病率增加20%～30%[7]。卡格列净在增加尿糖排出的同时排出体内多余的热量，可减少体质量，减少慢性肾脏病的发生。③降低血压。卡格列净增加尿钠的排出，降低血压，可有效减缓肾脏疾病的进展，降低ESRD的发生风险。④降低尿酸。高尿酸血症可造成急性肾损伤，可诱导氧化应激、激活RAAS系统，诱发内皮功能障碍，导致慢性肾脏病的发生发展[8]。卡格列净可增加尿酸排泄，降低尿酸水平，减少慢性肾脏病的发生发展[9-10]。⑤卡格列净100 mg/d可使微量白蛋白下降30%，对比使用安慰剂的患者，使用卡格列净的患者进展至微量白蛋白尿和白蛋白尿的发生率更低。研究证实，卡格列净可降低血糖、保护肾脏，可用于DN患者的治疗[11]。

本研究随机将早期DN患者分为两组，对照组采用ACEI治疗，研究者在对照组的基础上加用SGLT-2抑制剂卡格列净，并观察两组不良反应及治疗效果。结果显示，治疗后研究组的尿微量白蛋白、尿蛋白水平、尿素氮、肌酐、尿酸、HbA1c均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），说明卡格列净联合ACEI类药物能更有效地控制患者血糖，减少尿蛋白排泄，延缓肾功能恶化。提示卡格列净联合ACEI类药物治疗早期DN的效果优于单用ACEI类药物。

本研究中，研究组患者口服卡格列净后出现低血糖1例、低血压1例、尿路感染2例，其中尿路感染患者经对症治疗后好转，低血糖患者在调整联用降糖药物后好转。研究组患者无其他严重不良反应，提示卡格列净药物安全性良好。

DN在我国发病率高，危害较大，因此早期干预至关重要。卡格列净联合ACEI类药物能够减少微量白蛋白，降低尿素氮、肌酐及尿酸，具有良好的肾脏保护作用，其安全性良好，是治疗早期DN的优选方案，有良好的应用前景。