ABO血型不合肝移植患者与同血型肝移植患者他克莫司维持剂量的对比

罗丁 赵雄齐 王冬冬 刘其雨 陈刚

随着医学外科技术的日臻成熟,组织配型技术不断发展和新型免疫抑制药物应用广泛。用肝移植治疗终末期肝病时免疫抑制剂的应用使得术后生存率得以显著提高［1］。因器官供体紧缺,多数重症肝衰竭患者难以获得血型相合的供肝而导致死亡。过去被认为是移植障碍的ABO血型不合(ABO-incompatible,ABO-I)肝移植成为挽救患者生命的最佳选择［2,3］。他克莫司是从链霉菌属中分离的免疫抑制剂,通过抑制钙调磷酸酶起到抗排斥作用。在肝移植受者中,目前以他克莫司为基础的免疫抑制方案主要有他克莫司 +硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯(MMF)+糖皮质激素、他克莫司+糖皮质激素、他克莫司+吗替麦考酚酯以及他克莫司单用等［4］。由于个体代谢差异较大、治疗窗狭窄,毒副反应如神经毒性、肾毒性、糖尿病和高血压等较多。他克莫司的给药剂量应遵循个体化原则,同时注意血药浓度的监测［5］。本文具体探讨了ABO血型不合肝移植患者与同血型肝移植患者的他克莫司维持剂量,明确他克莫司维持剂量对肝功能的影响,总结临床用药经验。现总结报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用回顾性调查方法,本研究得到了医院伦理委员会的批准与所有入选者的知情同意。选取2014年2月～2019年2月在本院行ABO血型不合肝移植9例患者作为观察组,另选取同时期同血型肝移植18例患者作为对照组。两组患者性别、年龄、体质量指数、原发疾病等对比一般资料对比差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。见表1。纳入标准：临床与病理学资料完整；初次移植；术后4个月监测他克莫司血药浓度在5.0～8.0 μg/L的患者；年龄20～60岁。排除标准：临床与病理学资料缺项者；移植期间死亡者。

表1 两组一般资料对比(n, )

表1 两组一般资料对比(n, )

注：两组对比,P＞0.05

1.2 方法 两组患者均采用他克莫司+吗替麦考酚酯+甲基强的松龙(后改口服强的松)三联方案,调整方案以及激素用量与血型相符的肝移植受体相同,直至出院,口服他克莫司达稳态(初次用药4个月)。

1.3 观察指标 记录比较两组患者他克莫司维持剂量及术后4个月的肝功能指标。他克莫司维持剂量：使用酶增强免疫分析法测定FK506血药浓度,以此确定他克莫司的维持剂量。在术后4个月采集患者的空腹静脉血,低温离心后分离上层血清,采用全自动生化分析仪测定肝功能指标,包括血清谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷草转氨酶(aspartate transaminase,AST)、总胆红素(total bilirubin,TBIL)以及白蛋白(albumin,ALB)。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差 ()表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者他克莫司维持剂量对比 观察组患者他克莫司维持剂量为(0.092±0.023)mg/(kg·d),对照组患者他克莫司维持剂量为(0.071±0.025)mg/(kg·d)；观察组患者他克莫司维持剂量显著高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组患者他克莫司维持剂量对比()

表2 两组患者他克莫司维持剂量对比()

注：与对照组对比,aP＜0.05

2.2 两组患者术后4个月的肝功能指标对比 观察组患者术后4个月血清ALT、AST、TBIL与ALB水平与对照组对比,差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3 两组患者术后4个月的肝功能指标对比()

表3 两组患者术后4个月的肝功能指标对比()

注：两组对比,P＞0.05

3 讨论

肝移植是目前治疗肝脏终末期的主要方法之一,随着新型免疫抑制剂的应用,排异反应的发生率显著下降,肝移植术后患者的存活率不断提高,但是排异反应依然是影响移植肝脏存活的主要因素之一［6］。在血管内皮细胞内ABO抗原是一种重要的移植抗原,存在于红细胞、移植肝脏的血管内皮、胆管上皮和肝窦内皮细胞表面,受者体内植入供肝后移植物血管内皮细胞上的抗原可与受者血液中A或B凝集素结合形成抗原-抗体复合物,导致补体系统被迅速激活后攻击上述的靶细胞引发血管、胆道并发症和肝细胞坏死,甚至导致移植物功能丧失［7］。因此,在ABO血型不同的肝移植患者中需要更高剂量的他克莫司才能达到目标血药浓度。

肝移植患者在术后需要采用他克莫司进行免疫抑制治疗,因药物治疗窗的浓度较窄,治疗浓度范围内会发生毒性反应,毒性反应和患者的谷浓度有相关性,特别是肾毒性。血药浓度因胃肠道吸收的个体差异而不同［8］。不同患者服用相同剂量他克莫司时血药浓度不同,可准确反映出药物对机体的影响［9］。本研究中,所有患者经同种原位异体肝移植后服用他克莫司4个月后血药浓度稳定在治疗窗；观察组患者他克莫司维持剂量为(0.092±0.023) mg/(kg·d),对照组患者他克莫司维持剂量为(0.071±0.025) mg/(kg·d)；观察组患者他克莫司维持剂量显著高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。

肝脏作为免疫器官,与其他实质器官移植相比有较好的免疫耐受能力,极少发生超急性排异反应［10］。然而在早期ABO-I肝移植的术后并发症较多,尤其是容易发生急性排斥反应及胆道、血管并发症,且受体及移植物存活率也较低。本院采用术前血浆置换、利妥昔单抗、脾切除等,使得ABO-I肝移植受体及移植物的存活率可与血型相合肝移植相媲美。血清中AST与ALT等的改变是目前判断是否有肝损伤的主要实验室指标,同时也是反映肝移植术后肝功能状况的可靠指标。本研究结果显示,观察组患者术后4个月血清ALT、AST、TBIL与ALB水平与对照组对比,差异无统计学意义(P＞0.05)。由此可见,在维持目标血药浓度条件下,ABO血型不同的肝移植患者无需特殊调整免疫抑制剂方案及血药浓度,通过监测血药浓度个体化调整用药剂量是安全可靠的。

总之,对于ABO血型不合肝移植患者,达到他克莫司目的血药浓度,对肝功能影响及免疫抑制是安全可靠的。